颈动脉粥样硬化患者转化生长因子β1和基质金属蛋白酶9 超敏C反应蛋白的相关性

毛中臣 苏 建 付志新 陈卡佳

1)开封市中心医院，河南 开封 475000 2)郑州市第二人民医院，河南 郑州 450000

颈动脉粥样硬化(CAS)是临床常见病，是导致短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)和脑梗死的常见病因。TGF-β1是机体内重要的细胞因子，具有抗炎作用[1]，在冠心病、肿瘤生长、瘢痕修复等患者中研究较多，在CAS患者中鲜有研究，我们观察了CAS患者TGF-β1和MMP-9、hsCRP的相关性，以期望对TGF-β1在CAS和缺血性脑血管病患者中的作用进行进一步深入研究。

1 资料与方法

1．1研究对象选择在2015-02―2016-04在开封市中心医院体检发现的CAS患者为研究对象。采用彩色超声多普勒仪，患者平卧位，头略后仰以充分暴露颈部，检查一侧颈动脉时头转向对侧，以充分暴露被检查侧的颈动脉。应用5～12 MHz探头沿颈总动脉走形，重点是检查颈动脉分叉部、颈内动脉的颅外段、颈外动脉的纵断面及横断面扫描。对颈总动脉分叉处近端和远端3 cm范围内检测内膜中层厚度(intima-media thickness，IMT)值，取其平均值。IMT>1.1 mm为CAS[2-3]。

1．2入选及排除标准(1)入选标准：年龄50～70岁，能够遵从医嘱调节生活方式、规律服药、按时进行抽血化验和定时体检。(2)排除标准：既往有痴呆、精神病、营养不良、肝炎、肝硬化、肾炎、肾功能不全、心衰、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、结缔组织病、甲状腺功能障碍、过敏体质者，平时服用非甾体抗炎药、肾上腺糖皮质激素和他汀类药物者，在抽血检验3周内有感染者，观察期间发生急性心脑血管病、进行手术者。共有210例符合条件的CAS患者纳入研究。

1．3主要实验方法抽取空腹静脉血3 mL进行cobas c 311罗氏全自动生化分析仪检测，包括HDL-C(参考值0.90～1.82 mmol/L)、LDL-C(参考值2.05～3.15 mmol/L)、TG(参考值0～1.71 mmol/L)，hsCRP(参考值0～8 mg/L)；另外抽取空腹静脉血3 mL进行其他项目检测，均采用酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)进行，按照试剂盒说明书进行操作，包括ox-LDL(上海通蔚实业有限公司，参考值145～325 μg/L)、MMP-9(上海研卉生物科技有限公司，参考值2.5～3.8 μg/L)、和TGF-β1(上海彩佑实业有限公司，参考值220～350 μg/L)。

1．4主要仪器与设备CAS的检查采用GE LOGIQ E9彩色超声多普勒仪(北京东方迈润医疗器械有限公司)。血液生化检测采用cobas c 311罗氏全自动生化分析仪(上海同舸医疗器械有限公司)。

1．5观察指标(1)所有患者血液生化数值与参考值比较，是否超过正常界限；(2)所有患者TGF-β1和MMP-9、hsCRP的相关性。

2 结果

2．1患者血液生化数值与参考值比较患者血液生化的各个项目均与正常参考值的界限有明显差别，提示CAS患者存在明显的生化系统异常。其中HDL-C和TGF-β1明显低于正常下限，其他指标高于参考值上限，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2．2 TGF-β1和MMP-9、hsCRP的相关性勤经过相关性检验，TGF-β1和MMP-9的相关系数r=-0.448，P<0.05，TGF-β1和hsCRP的相关系数r=-0.367，P<0.05。

3 讨论

CAS与缺血性卒中的关系十分密切，是目前研究的热点。其中炎症反应学说在CAS发病中的作用受到广泛关注[4-9]。本文显示CAS患者存在一定程度上的血脂代谢紊乱，这种紊乱与其炎症反应相关。

TGF-β1是血管内皮细胞、单核巨噬细胞以及淋巴细胞等多种炎症细胞产生的免疫活性分子，中枢神经系统的神经元、小胶质细胞、少突胶质细胞、星形胶质细胞等也可以产生TGF-β1，是中枢神经系统重要的保护性细胞因子，其保护作用与其抗炎作用有关[10-13]，具体的作用机制有[14-18]：诱导内皮细胞表达内皮素和前列环素，降低内皮细胞的迁移和增殖，减少脂质浸润，防止内皮损伤后的血小板聚集和血栓形成；调节血管平滑肌细胞的增殖、迁移、分化，阻止动脉粥样硬化发展；抑制巨噬细胞表达清道夫受体，抑制ox-LDL的吸收，阻止ASP的形成；抑制单核细胞趋化因子，减少单核巨噬细胞的趋化，减轻炎症反应；抑制T淋巴细胞的增殖分化，减轻组织损伤；减少巨噬细胞基质金属蛋白酶的基因表达从而抑制MMP系统，增加金属蛋白酶抑制剂的表达，减少对于纤维帽的降解而提高斑块的稳定性；抑制多种信号传导通路发挥抗凋亡作用；抑制多种兴奋性氨基酸受体表达，增加多种抑制性氨基酸活性，发挥细胞保护作用；增加血管内皮生长因子的表达，促进新生血管形成。总体上看，TGF-β1对于机体损伤是起保护作用的[19-22]。

表1 患者血液生化数值与参考值比较

本研究发现，在CAS患者LDL-C、TG、hsCRP、ox-LDL和MMP-9均有明显升高，LDL-C和TG的升高可以损害血管内皮细胞，导致内皮通透性增加，这是启动动脉粥样硬化过程的重要步骤，hsCRP是反应机体氧化代谢的重要标志[23-26]，其升高提示机体氧化过程过度，ox-LDL就是脂质过氧化的产物，这些因素的升高提示机体有着明显的炎症反应过程，可以加速动脉粥样硬化的发生发展，MMP-9就是动脉粥样硬化严重程度的标记物，MMP-9的升高提示动脉粥样硬化明显[27-30]。同时本文也发现，HDL-C和TGF-β1明显降低，提示二者在动脉粥样硬化发病发展过程中处于产生不足或者消耗过度状态[31-35]。HDL-C的主要生理作用是把外周血中的胆固醇运送到周围组织中进行代谢，从而起到保护血管内皮细胞膜的作用，而TGF-β1有明显的抗炎抗氧化作用，二者均降低提示机体对于动脉粥样硬化的保护作用减弱[36-40]。TGF-β1降低而hsCRP明显升高，二者明显负相关，提示患者体内拮抗炎症反应的作用明显弱于促进炎症反应的作用；患者MMP-9的水平明显升高，且与TGF-β1明显负相关，提示此时患者机体内TGF-β1不能有效发挥稳定斑块的作用[41-45]。如果能够通过一些治疗措施提高TGF-β1水平，就有可能改善患者的炎症反应过程，改善预后。

在临床实践中，部分抗氧化剂可能通过不同途径发挥了抗氧化作用，这些途径包括控制炎症细胞的激活和炎症物质的释放、降低血脂、提高血管内皮细胞对于炎症反应的适应能力等，也可能通过提升TGF-β1水平来达到抗动脉粥样硬化的目的，还需要进一步的深入研究。