翁建平：从2型糖尿病东西方差异找到控制血糖的最优策略

文图/《中国医药科学》记者 费 菲

根据全球糖尿病地图（IDF Diabetes Atlas）2017年版（第8版）最新报告，2017年全球成人糖尿病患病人数约4.25亿，预计到2045年，糖尿病患者将可能达到6.29亿。中华医学会糖尿病学分会前任主任委员、教育部“长江学者”特聘教授、中国糖尿病领域首席科学传播专家，翁建平教授牵头制定了我国2型糖尿病防治指南《中国2型糖尿病防治指南2013》《胰岛素早期强化治疗》国际共识，是国内糖尿病科研和临床治疗领域的重量级专家，他从2型糖尿病的东西方差异着手，为我们带来了控制血糖预防糖尿病的最佳方法。

2 型糖尿病的一级预防：生活方式干预大庆系列研究

与世界其他国家相比，我国糖尿病患病人数首屈一指，但并不是国家财政投入会最优先考虑的疾病，因为还有更多致命疾病比如癌症，以及传染病。甚至还有人认为糖尿病不是病，就是血糖升高而已，只不过与生活方式密切相关。应该说，这种说法有合理的一面，但需要指出的是，如果说与生活方式相关就不是病，那艾滋病的发病也是与生活方式相关的。糖尿病的发生有一定的病理生理基础，特别是血糖长期不达标后，后续会发展为糖尿病引起的一系列的疾病，引起冠心病、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变和糖尿病足等并发症。糖尿病肾病是欧美发达国家肾移植的第一大原因。糖尿病视网膜病变是导致成年人群失明的首位因素。40%的截肢是非外伤性截肢，是糖尿病足的问题导致。

翁建平教授推断，根据美国疾病控制与预防中心（CDC）和美国国家卫生研究院（NIH）网站公布的同期美国人糖尿病患者数据，结合我国糖尿病患病率调查数据，我国每年新诊断的糖尿病患者大约为680万人。

我国全国糖尿病调查结果显示，1980年广州≥20岁成年人的糖尿病患者为1.4万人，全国糖尿病患者总数为30万人，糖尿病患病率占总人口不到1%；30年后2010年我国的这一数字就达到11.6%。而同期亚洲其他国家情况如何呢？日本2型糖尿病患病率保持稳定，印度2型糖尿病也呈现上升趋势。中国和印度这两个中低收入国家的糖尿病患病率不断上升。翁建平教授认为，2型糖尿病的发生率实际上与每个国家的特定时期有关，而不能与经济发展阶段相脱离。只注重进行创新药的研发，并不一定能解决这些国家患病率升高背后的健康素养和饮食文化问题。英国从1995年至2010年2型糖尿病患病率相对稳定，增加不到2%，其中的原因值得我们思考。2008年金融危机后英国2型糖尿病患病率还出现下降，这一现象就充分揭示了2型糖尿病与社会经济状况密切相关。

糖尿病并不是简单的是“富贵病”的问题，与我们传统的起居饮食密切相关，它改变了我们的代谢要素和代谢环境，导致了新的代谢过程。未来几年对糖尿病的研究必然以代谢研究作为重点领域，也将出现与糖尿病代谢问题相关的专门杂志。

2014年公布的数据显示，发展中国家基本取代发达国家占据了2型糖尿病患病率最高的前10名。德国、意大利和英国都不在其列，以往的这3个国家的2型糖尿病患病率分别排第6位、第9位和第10位。这说明了两个问题，发达国家对2型糖尿病患病率的可控力增强和发展中国家2型糖尿病患病率的日益增长。特别是美国在2014年在糖尿病的并发症方面出现拐点，其中必然有其原因，值得引起我们的关注和警觉。2型糖尿病患病率的上升，外在因素是GDP的增长和文化的转型引起饮食文化的变化。最近的研究证明，基于病理生理机制的内在因素是β细胞功能和内在脂肪分布的不一致，导致东西方2型糖尿病发病率差异。

如何避免经济发展带来的2型糖尿病发病快速增长的问题？东方人与西方人在2型糖尿病表型存在哪些差异？一是东西方的体型不同。亚洲人BMI处于较低水平时罹患糖尿病风险就已经升高，亚洲人比其他种族（/民族）每单位BMI的肥胖程度更高。虽然东方人的BMI更低，但2型糖尿病患病率却更高。二是从2型糖尿病的自然病程和病理生理机制看，早相胰岛素分泌β细胞功能障碍的特征表现为餐后高血糖，东方人餐后血糖更容易升高，三是东方人的β细胞功能和胰岛素抵抗两者间平衡不一致。东西方人群有着共同的两大基本病理生理学基础，即β细胞功能障碍和胰岛素抵抗，西方人糖尿病患病BMI 32是以胰岛素抵抗为主，东方人糖尿病患病BMI 24以β细胞功能不足为主。西方人的2型糖尿病患者平均BMI为28～32，1型糖尿病平均BMI 25以下。四是东西方糖尿病遗传的危险评分也存在差异。

来自我国糖尿病调查抽取样本的遗传学研究显示，遗传风险评分较高的2型糖尿病患者体型较瘦或β细胞功能较差。翁建平教授总结了两个时期的糖尿病患病趋势发现，1980年发病的2型糖尿病患者以遗传因素为主，患者本身的病理生理机制容易导致糖代谢异常，而2015年则是摄入过多导致糖尿病。因此在治疗方面应考虑到这些差异。杨文英教授通过对两代糖尿病患者和一代糖尿病患者与正常人比较研究明确了遗传因素在2型糖尿病发病中的作用，但遗传规律尚未发现，目前研究也没有明确特定的遗传因子可以解释中国及西方国家流行情况的种族差异性。中国人与其他人种比较，糖尿病患病的特点是什么？在美国的中国人与在美国的黑人糖尿病患者比较研究结果发现，中国人糖尿病人群以β细胞功能障碍为主，黑种人以胰岛素抵抗为主，而西方人是两者兼备。

2012年翁建平教授在2型糖尿病新治疗方案研究与临床应用系列研究结果中指出，将空腹血糖细分为5.0至8.0，可以发现在糖尿病前期胰岛β细胞功能已经受损，且随着空腹血糖升高，β细胞功能在继续下降，代表降糖能力减弱。如果检测空腹血糖在6.0以上，说明胰岛功能开始下降。

糖尿病的二级预防的重要临床研究

糖尿病预防是否可行？恰恰是中国研究证明了答案是肯定的，饮食均衡加运动可以预防糖尿病。目前已随访23年的中国大庆糖耐量受损（IGT）研究是全球2型糖尿病一级预防的第一个随机临床试验，在2008～2014年《柳叶刀》（The lancet）及其子刊报道了这一研究，结论是生活方式干预能影响2型糖尿病预防和死亡。1985年启动的大庆研究对全球2型糖尿病学预防研究产生了巨大的推动作用。研究者在大庆抽取了11万职工和家属，共筛查出577位糖尿病前期患者，将之分为饮食干预组、运动干预组、饮食加运动干预组以及对照组（无积极干预措施），研究发现，通过生活方式干预可预防或延缓2型糖尿病进展，并为糖尿病前期患者带来长期获益；而未进行干预的糖尿病前期人群中93%发展为2型糖尿病，而6年生活方式干预组20年后发生2型糖尿病的危险度下降43%，全组发生2型糖尿病时间平均可推迟316年，这说明后续的长期坚持起到重要作用。

翁建平教授梳理总结了历年来糖尿病防治领域重要的国际临床研究概况。1977年的英国2型糖尿病前瞻性研究（UKPDS）纳入新诊断2型糖尿病患者4209例，旨在观察对2型糖尿病患者强化血糖控制能否降低2型糖尿病并发症的风险。研究表明强化血糖和血压控制可减少2型糖尿病并发症风险。PROactive研究纳入伴急性心肌梗死的2型糖尿病患者5238例，该研究在前瞻性研究中证明了治疗合并2型糖尿病的大血管病变高危患者的效果。ADVANCE研究纳入超过55岁的伴大血管疾病或一种及以上心血管危险因素的2型糖尿病患者11140例，是迄今为止规模最大的评价强化降压和强化降糖在降低2型糖尿病患者大血管和微血管事件发生率方面的作用。2001年启动的多中心、随机对照研究ACCORD（控制2型糖尿病患者心血管危险行动），纳入伴心血管疾病（CV）或有心血管疾病危险因素的2型糖尿病患者10251例，主要观察控制2型糖尿病患者的血糖至正常人水平（糖化血红蛋白＜6.0%）能否降低心血管风险。RECORD研究纳入二甲双胍和磺脲类最大耐受剂量的2型糖尿病患者4466例。英国学者Griffin等报道了在英国、丹麦和新西兰3个国家实施的大型临床试验ADDITION研究，入选社区医院筛查和发现的2型糖尿病患者3055例，治疗也在当地的社区医院进行。甘精胰岛素初始干预转归研究（ORIGIN）是首项旨在将空腹血糖降到正常范围的大型随机对照研究，纳入了伴心血管危险因素的2型糖尿病患者或空腹血糖异常或口服糖耐量受损患者12537例（中国的22个中心近500例病例也参与其中），其结果对于国内的2型糖尿病治疗策略也有一定的参考价值。

SAVOR研究纳入伴心血管疾病危险或已发生心血管疾病的2型糖尿病患者16492例。大型前瞻性多中心、随机、双盲、对照的EXAMINE研究纳入随机分组前15～90 天内发生急性冠脉综合征的2型糖尿病患者5380例，主要临床终点是包括心血管死亡、非致死性心梗和卒中的主要不良心血管事件（MACE）复合终点。

TECOS研究纳入50岁有心血管疾病病史或高危因素，糖化血红蛋白6.5%～8.0%的14735例2型糖尿病患者，旨在观察新药对心血管疾病的事件驱动型的长期随机对照研究，是观察时间最长并符合以上设计条件的研究。ELIXA研究纳入糖化血红蛋白5.5%～11.0%合并急性冠脉综合征的6000例2型糖尿病患者。在血糖控制水平相近或相同的情况下，观察特定降糖药对心血管终点事件的影响。代表性研究有ELIXA研究、EXAMINE研究、TECOS研究等。另外，通过将两组受试者设定不同降糖目标值，使用各种可行措施使之血糖达标，从而发现不同血糖水平或降糖治疗强度对心血管终点事件的影响。代表性研究有UKPDS、ACCORD、ADVANCE等。

Empagliflozin （BI-10773）研究纳入≥18岁，糖化血红蛋白7.0%～10.0%，心血管疾病风险高的2型糖尿病患者1.4万例。Leader研究纳入糖化血红蛋白≥7.0%，≥50岁+心血管疾病（CVD）患者，≥60岁+心血管（CV）危险因子的患者7000例。DPP-4抑制剂利格列汀与格列美脲的心血管结局比较研究（CAROLINA研究）纳入糖化血红蛋白6.5%～8.5%，40岁～85岁，心血管疾病/心血管危险因子/糖尿病器官损伤终末期9340例。研究旨在观察磺酰脲类药物（SU）是否与心血管风险增加有关。

Rewind研究纳入糖化血红蛋白≤9.5%，50岁+心血管疾病，55岁+心血管疾病亚临床期，≥60岁+心血管危险因子的2型糖尿病患者9622例。REWIND旨在评估特定降糖药能否保护2型糖尿病患者避免首次心血管事件，预防心血管疾病患者发生进一步心血管事件。

DECLARE-TIMI 58研究纳入33 个国家、年龄≥40岁，心血管风险高/已确诊心血管疾病（CVD的2型糖尿病患者17150例，是迄今为止规模最大的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 SGLT-2 抑制剂心血管预后研究，中位随访时间为 4.2 年，旨在评估 SGLT-2 抑制剂对合并心血管风险高或确诊心血管疾病的2型糖尿病患者发生心力衰竭或心血管死亡的影响。

CARMELINA研究是一项多国、随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入6979名≥18岁，糖化血红蛋白6.5%～10%，微量蛋白尿或大量蛋白尿，既往大血管病变，肾功能受损的2型糖尿病患者。旨在观察首个比较使用DPP-4抑制剂治疗心血管高风险的2型糖尿病患者的长期临床安全性。DEVOTE研究纳入7500例糖化血红蛋白≥7.0%或糖化血红蛋白≤7.0%+胰岛素治疗者，≥50 岁伴有心血管疾病或肾脏疾病，或≥60岁伴心血管危险因子的2型糖尿病患者，头对头比较两种基础胰岛素——超长效胰岛素与甘精胰岛素在2型糖尿病患者中的安全性。

糖尿病如何诊断？空腹血糖＞7.1mmol/L或是餐后两小时血糖＞11.1mmol/L可以诊断糖尿病。我国2型糖尿病治疗现状与指南仍有差距。2013年美国医学杂志（Am J Med）报道，我国91%的患者接受降糖治疗，9%未用任何降糖药物，口服降糖使用情况主要是二甲双胍54.5%、促泌剂类47%，α-糖苷酶抑制剂31.7%，仅用胰岛素的患者占17.5%；67%合并高血压的2型糖尿病患者接受降压治疗[钙拮抗剂39.1%，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）12.2%，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）23.7%。]；53%合并血脂紊乱患者接受调脂治疗（应用他汀类药物的占40.2%）；31%合并心血管疾病（CVD）的患者接受阿司匹林治疗。

2型糖尿病的二级预防着眼于让糖尿病患者减少并发症。2017年国家将糖尿病研究列入重点研究计划，但国内的指南与国际尚有差距，国内指南的参考文献多来自西方国家研究者。翁建平教授牵头的研究结果显示，2年随访的2型糖尿病早期胰岛素强化治疗可能改变疾病的进程。这一研究结果被引用为多个国家糖尿病指南制订和临床路径修订的重要证据，包括2009年美国2型糖尿病学会（ADA）和欧洲2型糖尿病研究学会（EASA）联合指南、2010年中华医学会糖尿病学分会糖尿病指南、2013年加拿大糖尿病学会指南等。

2型糖尿病的三级预防则是减缓糖尿病患者并发症进展。纪立农教授的中国2型糖尿病患者心血管疾病危险因素——血压、血脂、血糖的全国性评估研究（3B研究），亚洲ATLAS研究，CONFIDENCE研究都做了这方面的探索。

综上所述，改变世界指南的中国2型糖尿病研究，一级预防研究的代表无疑是大庆系列研究；二级预防可以参考早期胰岛素强化治疗系列研究结果；三级预防应该设定什么样的指南尚未清晰化，但该指南的制定拥有更广阔的前景。我国糖尿病开始进入并发症高发阶段，因此三级预防工作意义重大，新药研发应集中在糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变两大并发症方面。

2型糖尿病临床研究应该集中在哪些领域？病因方面应重视遗传学研究、环境表观遗传学研究，预防方面研究应着重阻断糖耐量受损、空腹血糖受损者进展为2型糖尿病。诊断研究主要应集中在细分不同人群的诊断切点、精确的分型，更精确指导治疗和预后。

治疗研究主要集中于以下几点：一是达标人群分层管理，量化管理和规范化治疗，提高2型糖尿病治疗达标率。二是2型糖尿病的并发症的预防和治疗应探索低投入、高疗效的糖尿病综合治疗模式；三是注重规律、长期随访观察；四是完善2型糖尿病综合管理，建立登记数据库；五是结合真实世界数据，进行大型观察性研究。