经微导管持续泵入尿激酶治疗静脉窦血栓1例报告

姜 爽， 石明超， 邱宝莹， 吴 江

颅内静脉窦血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis,CVST)是由多种病因引起的脑静脉回流受阻的血管疾病。以往因其病因复杂，发病形式多样，临床表现无特异性，诊断困难，容易漏诊、误诊，死亡率较高[1]。近年来，随着影像学技术的发展，提高了本病的发现率、诊断率。目前在治疗方面除针对病因、降颅压及对症治疗外,主要应用抗凝治疗。随着数字减影血管造影(digitalsubtraction angiography,DSA)技术的广泛应用,血管内介入治疗已成为CVST 的有效治疗手段。本文报道1例经微导管持续泵入尿激酶治疗CVST并明显改善了患者预后的成功病例。

1 临床资料

患者，女，44岁。因头痛10 d，加重伴恶心呕吐2 d，于2017年4月29日收入我院神经内科。患者缘于入院10 d前无明显诱因出现头痛，持续不缓解，以左侧颞顶部为著，未予特殊治疗。入院前2 d上述症状加重，伴有恶心、呕吐，共呕吐两次。为进一步诊治收入我院。病程中患者无发热，无视物模糊，无饮水呛咳及吞咽困难，无抽搐发作。既往：15 y前患门静脉血栓、 颅内静脉窦血栓，在我院治愈，未遗留后遗症。4 y前患胆总管结石、胰腺炎。入院查体：血压130/71 mmHg，心率83次/分，体温36.7 ℃，神清语明，双侧瞳孔等大同圆，对光反射灵敏，视力粗测正常，眼底乳头边界清晰，生理凹陷存在，余脑神经检查未见明显异常。四肢肌力5级，肌张力正常，双侧病理征阴性，深浅感觉正常，无项强，双侧克氏征阴性。实验室检查：D-二聚体：651 μg/L↑。蛋白S：42.7%↓，抗磷脂综合症抗体：抗β2-糖蛋白I抗体101 RU/ml↑。抗凝血酶Ⅲ：75%↓。血栓弹力图：凝血因子反应时间：3.3 min↓，血凝块形成时间：0.9 min↓，综合凝血指数：3.6↑。余检验大致正常。5月2日行腰椎穿刺：压力340 mmH2O↑，脑脊液化验：蛋白：0.54 g/L↑，余常规生化检测未见异常。影像学检查：头部CT示左侧横窦和乙状窦密度增高(见图1)。头部MRV示双侧横窦、乙状窦、窦汇显影浅淡，部分未显影(见图2)。VISTA示双侧额叶皮质静脉、上矢状窦、窦汇、左侧横窦高信号，提示上矢状窦、左侧横窦、窦汇、脑静脉急性期静脉窦血栓(见图3、图4)。颈部静脉超声示左侧颈内静脉回流障碍。临床诊断为颅内静脉系统血栓形成、易栓症。治疗经过：患者入院后即给予甘露醇等系统脱水降颅压治疗；5月2日起予以低分子肝素5000 IU每日2次皮下注射，1 w后患者头痛、恶心症状未见明显缓解。5月10日，患者行DSA提示上矢状窦后部节段性闭塞、左侧横窦-乙状窦闭塞(见图5、图6)。结合VISTA结果考虑右侧横窦-乙状窦优势引流，但患者15 y前患右侧横窦血栓，血栓机化导致右侧横窦回流不畅，但无急性期血栓形成。术中用SolitaireAB支架进行左侧横窦取栓，支架释放后留置5 min，拉出支架并同时负压抽吸Navien中间导管，可见支架上少许栓子附着；重复取栓步骤两次，再次造影可见左侧静脉窦仍有大量血栓，考虑到患者栓子负荷较重，单纯取栓效果欠佳，予以留置微导管，采用尿激酶持续泵入(尿激酶10万U+ NS 40 ml，5 ml/h持续泵入)进行溶栓治疗，持续48 h。5月12日，患者复查DSA示左侧横窦、乙状窦显影较前有所改善(见图7)，头部CT提示左侧乙状窦密度较前片有所减低(见图8)。停止微导管尿激酶溶栓治疗，并继续给予低分子肝素皮下注射。术后患者头痛症状逐渐缓解，不再呕吐。5月22日复查腰穿压力190 mmH2O，较前明显好转。5月25日患者复查血栓弹力图综合凝血指数CI 4.4↑，提示患者仍处于高凝状态，考虑患者抗凝血酶Ⅲ低，肝素治疗效果不理想，遂改为达比加群110 mg，每日2次口服。6月2日复查血栓弹力图综合凝血指数CI 2.9，较前明显好转，患者无头痛、恶心症状，予出院。出院后1 m随访，患者无头痛，无出血倾向，复查腰穿压力160 mmH2O，颈静脉超声提示左侧颈内静脉回流障碍较前明显改善。血栓弹力图综合凝血指数CI 1.9，处于正常范围。出院后3 m随访，患者无头痛，无出血倾向，血栓弹力图综合凝血指数CI 1.7，处于正常范围。考虑患者既往有静脉血栓病史，此次入院诊断为易栓症，建议终生抗凝治疗，并密切监测凝血指标、肝功能及有无出血倾向。

2 讨 论

该患者主要表现为头痛、恶心、呕吐，既往有门静脉血栓、静脉窦血栓病史，结合蛋白S、抗凝血酶III降低，MRV、VISTA等影像学结果，诊断为颅内静脉窦血栓形成、易栓症。CVST的病因主要分为感染性和非感染性，其中易栓症是颅内静脉窦血栓形成的最常见的病因之一。常见遗传性易栓症的危险因素包括抗凝蛋白(抗凝血酶、蛋白C、蛋白S)缺陷以及活化的蛋白C抵抗、凝血酶原20210A基因突变、异常纤溶酶原血症等[2]。在我国易栓症遗传性危险因素主要是抗凝蛋白缺陷，研究显示[3]，深静脉血栓中蛋白S、蛋白C和抗凝血酶3种遗传缺陷发生率的总和为26.4%～35.7%。抗凝血酶除抑制凝血酶外,还抑制Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅶa等凝血因子,故在抑制血栓形成中起重要作用。蛋白C(PC)是蛋白C系统中重要组成部分,通过灭活FVa和FⅧ 而发挥抗凝活性,PS为PC的辅因子,可提高其活性,故PS缺陷也可导致血栓形成。本例患者15 y前静脉系统血栓病史，但因当时检测手段有限，未行易栓症相关检查，此次入院，相关检验提示抗凝血酶III、蛋白S缺乏，易栓症诊断明确。结合其既往静脉系统血栓病史，所以需长期抗凝治疗。随着临床医生对静脉窦血栓与易栓症的不断探索和认识，超过20%的CVST患者可以检测到易栓症，提高对易栓症的认识和筛查对于CVST的诊断及治疗都具有重要意义[4]。

目前，抗凝是CVST的一线治疗方法[5]。抗凝可预防血栓扩大，使大部分患者获益，但这种方法起效慢，经充分的抗凝后仍有10%的患者预后不良[6]。如果传统抗凝治疗效果不明显或症状进行性加重，可采取血管内介入治疗[7]。本例患者的VISTA、DSA等影像学检查提示其右侧横窦-乙状窦为优势引流，但因15 y前患右侧横窦血栓，血栓机化后导致右侧横窦纤细，引流不畅。此次上矢状窦远段、左侧横窦-乙状窦急性血栓形成，经常规抗凝治疗症状未见好转且逐渐加重，结合患者颅内压力明显增高，遂给予患者左侧横窦机械性取栓后静脉窦内留置微导管持续微量尿激酶溶栓治疗。将微导管置入静脉窦远端持续泵入给药，利用血流动力学使局部血栓达到较高的药物浓度，且留置微导管持续小剂量溶栓治疗，使药物反复循环溶栓，减少溶栓剂的用量，避免大量应用溶栓药物而引发局部出血的风险。一项研究提示经典大剂量尿激酶(注射大量尿激酶,一般25～50万单位)溶栓治疗方法，与静脉窦留置微量泵持续小剂量尿激酶(10万单位/24 h)溶栓治疗相比较，都可以有效治疗脑静脉窦狭窄及血栓形成,但前者并发脑出血的风险较大,后者则有效规避了大量应用溶栓药物的问题,在达到同样疗效情况下更为安全[8]。上述治疗后，患者的临床表现、DSA、CT等提示病情明显好转。随访3个月，症状未有复发。

近年来，随着我们对CVST认识的不断深入，注重了对其病因中易栓症的筛查，对其选择治疗方案有重要的指导意义。对于需要长期抗凝治疗的患者，应该密切监测其凝血指标，确保药物疗效和及早发现出血倾向。而介入治疗的迅猛发展，也为CVST的治疗提供更好的平台。静脉窦内局部留置微导管持续溶栓为静脉窦血栓的治疗提供了一个新的技术方法。

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图1 头部CT示左侧乙状窦密度增高；图2 MRV示双侧横窦、乙状窦、窦汇显影，显影断续、浅淡；图3 VISTA T1序列示左侧横窦呈高信号(急性血栓形成)；图4 Vista增强序列见左侧横窦内强化;图5 术前DSA示左侧横窦-乙状窦显影断续、浅淡；图6 术前静脉窦逆行造影见左侧横窦大量血栓形成；图7 治疗后DSA示左侧横窦、乙状窦显影较前明显改善；图8 治疗后CT示左侧横窦密度明显减低