妊娠合并抗磷脂抗体综合征的现状及进展

孙美蓉，贾桂风，蒋 帅，温 岩*

(1.吉林大学第一医院二部 妇产科，吉林 长春130000；2.宁夏医科大学，宁夏 银川750004)

抗磷脂综抗体合征(antiphospholipid syndrome,APS)是非炎症性的一种自身免疫性病，特点为抗磷脂抗体(Antiphospholipid antibody，aPL)持续中高效价阳性，其最常见的临床表现有动脉或静脉血栓形成和/或反复的不良妊娠等，其发病机制目前尚未完全明确。因此，加强对妊娠合并 APS的认识有利于更好地进行临床干预，降低血栓及孕期合并症的发生率，改善患者的妊娠结局。本篇综述主要研究妊娠合并APS的现状以及研究进展。

1 妊娠合并抗磷脂抗体综合征的现状

抗磷脂抗体综合征以年轻女性多见，女性占APS患者约70%。以育龄期女性多见，且在妊娠期的发病率最高[1]。临床表现以不良妊娠和/或血栓形成最为多见。复发性流产是指和同一性伴侣连续出现≥2次、在孕20周前的流产，是引起女性不育的一个重要原因。APS最常见的产科并发症是不良妊娠，多数为复发性流产，而约80%的患者为妊娠早期(孕12w前)流产。国内文献报道，APS患者发生妊娠丢失的概率为 23.8%-52.3%，以复发性流产和胎死宫内最多见[2]，约 5%-20%的复发性流产患者存在持续抗磷脂抗体阳性[3]。如果未进行临床干预，高达90%的抗磷脂抗体阳性患者可再次发生妊娠丢失[4]。国外研究表明， APS患者易患血栓，原因是aPL是血栓形成的危险因素。若APS患者体内三种抗体(aCL、 LA、抗β2-GPⅠ抗体)均为阳性，罹患血栓的风险增加。

2 妊娠合并APS的临床表现及发病机制

2.1 血栓形成及发病机制

APS患者血栓形成的临床表现与发生栓塞的血管类型及大小有关。其特点为：①所有血管都有可能会受累，包括所有的动、静脉，均可出现血栓。②血栓既可以发生在一个部位，也可以同时发生在多个部位。③血栓形成容易反复发作。④如果血栓复发，大部分情况下，静脉血栓再次血栓形成仍是静脉，而动脉血栓再次栓塞仍是动脉，且经常发生在同一部位。⑤组织病理显示血管病变为血栓而无血管炎征象。APS血栓的发生率静脉高于动脉，最常见的是下肢静脉血栓，其次为肺栓塞，动脉血栓多发生在脑血管，表现为短暂性脑缺血发作或脑卒中，也可累及肾脏、肠系膜、冠状动脉等，发生动脉血栓时表现为相应动脉栓塞的临床症状。国外有研究表明40%-60%的APS患者发生血栓形成[5]。机制可能是aPL 干扰组织型纤溶酶原激活物释放，使得机体纤溶酶活性和抗凝能力下降。aPL 结合到磷脂膜表面产生抗膜联蛋白抗体，后者与膜联蛋白 V 发生抗原抗体结合反应，实现加速凝集反应，即aPL 可直接作用于膜联蛋白 V ，最终促进血栓形成[6]。因孕妇血液呈高凝状态，所以孕期血管栓塞的发生率比普通妇女增高 3-7倍，产后 1-2个月内发生血管栓塞仍有很高的危险性。如果妊娠期合并APS，血栓形成的发生率增高。有血栓栓塞史的患者容易发生不良妊娠，而且血栓栓塞复发风险也比较大。妊娠合并APS 患者中仅有 2.5%-5% 的患者同时出现血栓和不良妊娠[7]，但分娩后发生血栓的风险较正常人群高。

2.2 不良妊娠及发病机制

妊娠合并APS患者主要的特征是在妊娠的早期或者中期易发生流产，约半数发生流产孕周在10 周以内。导致复发性流产的因素很多，如染色体异常、胎盘炎症、自身免疫、子宫发育异常等，其中有10%-15%的复发性流产是由 APS 引起。此外，APS 也会引起胎儿宫内发育迟缓(FGR)、胎儿宫内窘迫、早产、死胎等。APS导致不良妊娠的发病机制可能是：在怀孕早期，抗磷脂抗体(aPL)能与自身抗原发生结合，在机体内的滋养层细胞、内皮细胞以及自然杀伤细胞等的相互作用下，进行交叉免疫，形成了抗原抗体复合物，补体系统被激活，机体内出现炎症反应，从而滋养细胞的生长发育被阻碍；炎症反应也引起血栓的形成；aPL对胎盘组织有直接损伤的作用，其影响胚胎滋养层的发育，致使胎盘功能下降[8]，从而引起妊娠的不良结局。

国内文献报道妊娠合并APS患者发生子痫前期，其病理妊娠结局与血清中抗心磷脂抗体(aCL)水平、 抗β2-GPⅠ抗体水平升高密切相关。在妊娠早期，aCL直接作用于滋养层细胞磷脂，通过蜕膜上的β2-GPⅠ影响细胞滋养层和合体细胞滋养层的融合，抑制其分化成熟，使胚胎着床受到影响，同时也会影响羊膜，最终导致流产；妊娠中晚期，aPL与低密度脂蛋白结合后，使血管内皮细胞发生损伤，从而导致代谢综合征，故患者易罹患子痫前期、胎盘功能不全以及胎儿生长发育迟缓等[6]。抗β2-GPⅠ抗体通过抑制血小板的凝血酶原酶活性以及内源性的凝集通路，与子痫前期发病关系最为密切[9]；狼疮抗凝物(LA)可能增加重度子痫前期的危险性，对预测子痫前期的妊娠结局有一定作用；aCL 升高的患者，罹患子痫前期和 HELLP 综合征的风险增加[10]。

2.3 其它临床表现

除了血栓形成与不良妊娠，部分患者还可能出现血小板减少、心脏瓣膜疾病 ( 瓣膜增厚、赘生物、反流) 、肾病、网状青斑、皮肤溃疡等，也有少数患者可表现出精神症状，如舞蹈症、癫痫、延髓型麻痹、横贯性脊髓炎等。

3 实验室检查及意义

APS最常用的实验室检查项目有: aCL、抗β2-GPⅠ抗体和LA；实验室检查结果可为单项阳性、二项或三项抗体均阳性。高效价阳性的抗体对APS有诊断意义。

诸多文献报道抗 β2-GPI抗体、 aCL和 LA均和复发性流产有关，同时测定患者血清中抗 β2-GPI 抗体、LA和aCL能够提高APS的诊断率。在发生血栓的APS患者中，抗β2-GPⅠ抗体的检出率较高[11]。三项抗体中两项阳性或者三项均为阳性时，有发生妊娠丢失和/或血栓的风险，而且容易复发[12]。aCL阳性与习惯性流产有关，而与自然流产无关系；如抗β2-GPⅠ抗体及LA均为阴性，仅有aCL表现为阳性时，与血管内血栓形成无关[13]。抗β2-GPⅠ抗体阳性与高效价的 LA 或aCL的APS患者发生血栓的风险高，而抗β2-GPⅠ抗体阳性和 /或低效价的 LA 或aCL的APS患者一般只有妊娠丢失而无血栓形成。LA 可能与子痫前期的发生有关，对预测子痫前期预后可能有意义[14]，因此对怀疑抗APS患者建议同时进行三项检测。

4 妊娠合并抗磷脂综合征的诊断

妊娠合并APS的诊断是根据 2006 年修订的 Sapporo 标准，确诊需符合临床标准中的一项加实验室检查指标中的至少一项。

4.1 临床标准

临床标准包括不良妊娠和血栓形成。

不同PDA条件下的Al掺杂的HfO2高k栅介质MOSCAP结构的电学特性,采用KEITHLEY 4200-SCS型半导体特征分析仪进行测试,其C-V测试的频率为1 MHz。采用Berkeley量子电容电压模拟器QMCV(考虑量子效应)对C-V特性中的EOT和Vfb的进行拟合和提取。

不良妊娠指:①至少1次原因不明、孕周≥10 周的胎儿宫内死亡(须经超声或直接检查证实胎儿具有正常的形态)； ②孕周在34周以前发生一次及其以上新生儿早产(新生儿形态学正常)，早产因先兆子痫、子痫或严重胎盘功能不全引起；③连续在孕10周内发生不明原因自然流产≥3 次，需排除母亲生殖器官解剖结构异常、性激素异常，并排除双亲染色体异常。

血栓形成：有客观证据证明(如组织学、病理学或者影像学)的任何器官或组织有≥1次的血栓形成(包括动、静脉或者小血管，需除外浅静脉形成的血栓)。组织病理有血栓形成，需排除血栓部位的血管壁没有血管炎表现。

4.2 实验室标准

实验室标准包括: ①LA阳性；②aCL中-高效价阳性；③抗β2-GPⅠ抗体阳性。实验室检测要求相隔12周以上，至少有二次或二次以上阳性。但只有10%-15%的患者符合经典妊娠合并APS的诊断分类标准[15]。外文文献指出，在疾病早期检验出三项抗体指标均为阳性，无需等到 12 周后复查抗体指标，可直接做出 APS 的诊断[16]。

5 APS的治疗及预后

治疗APS的目的是预防妊娠丢失、子痫前期、早产等病理妊娠，同时避免或减少妊娠期血栓形成的发生率。妊娠早期着重预防流产的发生；在妊娠中、晚期，严格监测胎儿的生长发育情况以及宫内状态情况，切勿疏漏先兆子痫及血栓形成，如有异常，及时进行临床干预。APS治疗标准主要依靠抗血栓和抗凝治疗。目前治疗本病的药物有以下几种。

5.1 阿司匹林、肝素、华法林

阿司匹林、肝素和低分子量肝素(Low molecular weight heparin ，LMWH)能有效的预防妊娠相关的血栓、复发性流产、胎死宫内、胎儿宫内窘迫和早产等风险。小剂量阿司匹林(low density lipoprotein，LDA)和肝素联合治疗使妊娠合并APS患者的胎儿存活率提高至70-80%[17]。

进行抗凝治疗主要是针对aPL阳性且既往有不良妊娠史或既往有血栓形成的患者。孕早期的抗凝治疗目的是减少抗磷脂抗体对滋养细胞的影响，孕中晚期治疗最主要的是防治血栓形成。

对只有aPL阳性而既往无血栓形成病史及流产史的患者，密切观察及随访，不建议进行抗凝治疗，否则易发生出血的风险。因抗 β2-GPⅠ抗体和复发性流产有相关性，如果抗β2-GPⅠ抗体≥15 RU /ml时， 需进行抗凝治疗[19]。

既往无妊娠丢失或仅有一次流产史(孕周小于10周)，无须进行临床干预或给予口服小剂量阿司匹林，在孕12周后持续服用[20]。

既往发生过孕龄在10周之后流产的 APS患者，无论有无血栓形成，在确认宫内妊娠后均需应用低分子肝素与小剂量阿司匹林联合治疗。

既往有血栓病史及复发性流产病史的APS患者，在怀孕之前即开始进行抗凝治疗[20]。

分娩后6-12周应继续给予抗凝治疗预防血栓的发生。华法林能通过胎盘屏障，对胎儿有严重的致畸作用，因此妊娠期禁用此药。主要用于产后血栓的防治。

国外推荐治疗方案：既往有≥3次复发性流产病史的APS患者应从明确宫内妊娠时就应用肝素联合小剂量阿司匹林进行治疗；既往发生血栓栓塞的APS的患者从产前至分娩后6周给予抗凝治疗预防血栓形成，在产前24小时停药以防产后出血；对无血栓病史或其它危险因素的 APS的产妇应严密观察，在分娩后一周内应用低分子量肝素来预防血栓的发生[21]。

5.2 糖皮质激素

糖皮质激素在临床上应用很广泛。应用在APS是利用其有抑制抗体的产生、抑制抗原抗体的反应，同时也可以减少血小板的破坏等作用。既可以单独使用，也可以在LMWH联合小剂量阿司匹林使用疗效不好时加用。

5.3 免疫球蛋白等免疫制剂治疗

免疫球蛋白可以降低APS患者机体内aPL的滴度。血小板减少的患者在使用激素疗效差时可以应用丙种球蛋白。仅用免疫调节剂对APS患者进行治疗，效果往往不佳，特别是抗β2-GPⅠ抗体阳性的APS,可与阿司匹林或肝素联合治疗。

5.4 其他

有文献报道羟氯喹和普伐他汀的作用，羟氯喹能够抑制aPL的产生 ，同时也能够抑制胎盘内血栓形成[22]，但在APS孕妇中的功效和安全性尚不明，有待进一步研究及证实。中医采用补肾健脾、 养血活血法，同时应用糖皮质激素、 阿司匹林和免疫球蛋白，对降低妊娠丢失率有不错的疗效[6]。

妊娠合并APS发病近年来有上升趋势，严重威胁着母婴的健康。其发病机制目前尚未完全明确，治疗方案也没有统一标准。大量文献表明积极给予临床干预后，患者的活产率提高，同时妊娠合并症降低，但是仍有 20%-30% 患者再次发生流产。我们需继续努力去探索妊娠合并抗磷脂抗体的发病机制及检测方法，来降低误诊率及漏诊率，提高诊断率，寻找更好的治疗方案，积极治疗，改善母婴结局。

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