胃泌素-17的临床研究进展

张 雪 惠灿灿 孙建然 邓大同

安徽医科大学第一附属医院内分泌科，安徽合肥 230022

胃泌素-17主要是由胃窦G细胞分泌，其作用包括促进消化道平滑肌的收缩，促进壁细胞分泌胃酸，营养胃肠道黏膜和促进胃黏膜上皮多种类型细胞（ECL细胞等）的增殖，胃泌素-17在筛查萎缩性胃炎和胃癌方面有重要地位。此外，胃泌素-17与糖尿病之间也有密切的相关性，糖尿病是一种常见的由遗传和环境因素相互作用所致的代谢性疾病，由于胰岛素分泌缺乏和（或）胰岛素抵抗导致糖代谢紊乱，据报道胃泌素-17可改善糖尿病患者的血糖控制。2型糖尿病患者起病比较隐蔽，但在早期无症状阶段仍有相关并发症进展的风险，目前的医疗手段尚无根治糖尿病的可能，所以及时发现并采取有效控制措施是预防和治疗糖尿病及其并发症的最佳方法，越来越多的研究发现胃泌素-17与糖尿病相关并发症的发生发展或预测密不可分。

1 胃泌素-17的合成、受体

胃泌素于1905年在胃窦黏膜提取物中被发现的一种刺激胃酸分泌的多肽类激素，主要是由胃窦和十二指肠G细胞分泌，正常生理状态下以分泌胃泌素-17、胃泌素-34为主，其合成经历了前胃泌素原、胃泌素原、甘氨酸延伸型胃泌素17/34以及酰胺化胃泌素17/34的过程。 在核糖体中胃泌素mRNA翻译成含101个氨基酸残基的前胃泌素原，并在内质网中信号肽酶作用下去除N-末端信号肽后形成完整的胃泌素原被运输到高尔基体，在高尔基内酪胺酰蛋白磺基转运酶作用下邻近活性位点的66 位酪氨酸残基发生O-硫酸化等，而后由高尔基体囊泡运输到 G 细胞基底部的未成熟分泌囊泡内。在囊泡内，在激素原转化酶1和3（PC1/3）的切割、羧肽酶E（exoproteolytic carboxypeptidase E）修剪等作用下，去除C末端氨基酸残基（C terminal flanking peptide，CFP），生成甘氨酸延伸型胃泌素-34，甘氨酸延伸型胃泌素-34可以切去C末端多肽成为甘氨酸延伸型胃泌素-17。最重要的步骤是在成熟分泌囊泡内，在PH值约为5的环境以及铜、氧和抗坏血酸盐作为辅助因子时，在羧肽酶E、肽基α-酰胺单氧化酶（peptidyl α-amidating mono-oxygenase，PAM）的作用下，C末端甘氨酸酰胺化生成酰胺化胃泌素-34，而后经激素原转化酶2剪切可形成酰胺化胃泌素 -17（amidated gastrin-17）[1]。 可见胃泌素肽的组织特异性分子模式是由于翻译后加工的差异而不是可选的RNA剪接。酰胺化胃泌素称为成熟或经典胃泌素，占人体活性胃泌素的95%以上，其中 80% ～ 90% 是胃泌素 -17， 5% ～ 10% 是胃泌素-34， 其余是胃泌素-71，胃泌素-14和短胃泌素-6的混合物，胃泌素-17是胃窦中及进餐后血液中胃泌素的主要形式，而胃泌素原和甘氨酸延伸型胃泌素称为非经典胃泌素[2]。

胃泌素C-末端序列为Tyr-X-Trp-Met-Asp-Phe-NH2，与胆囊收缩素C端序列Tyr- Met-XTrp-Met-Asp-Phe-NH2具有共同C末端五肽酰胺序列， 因此其受体与胆囊收缩素受体完全相同，CCKR主要有CCK-A和CCK-B两种受体，成熟胃泌素-17的C末端五肽主要与CCK-B受体结合，调节胃酸分泌及肠嗜铬样细胞（ELC）的增殖[3]，故胃泌素受体也称CCK-B受体（cholecystokinin receptor）。G-17主要与ECL细胞膜上的CCK-B受体结合后使其释放组胺，组胺与邻近壁细胞膜上的H2受体结合，间接刺激胃酸分泌； 其次G-17也少量与壁细胞膜上的CCK-B受体结合，引起胞内Ca2+浓度的震荡， 这种震荡有微弱的直接促胃酸分泌作用[4-5]，而非经典胃泌素尚无通过CCK-BR介导的促胃酸分泌作用，其与结直肠黏膜的增殖及结直肠肿瘤的发生发展密切相关[6]。 还有一部分CCK-B受体也在胰腺中表达，介导胎儿胰岛细胞发育、胰岛分化和胰腺内分泌功能[7]。

2 胃泌素-17与糖尿病

2.1 胃泌素-17与胰岛素释放

研究发现，胃泌素在胎儿期胰腺的胰岛和分散的内分泌细胞中表达并在出生后第7天基本消失[8]，在成人期间只以功能性胰岛细胞瘤的形式重新表达，其中主要以分泌胃泌素的神经内分泌肿瘤（胃泌素瘤）的病理形式出现。Tehila Dahan等[9]在小鼠中的遗传谱系追踪表明，在暴露于严重高血糖后，分化的β细胞的一个子集启动胃泌素的表达，成人β细胞中的胃泌素表达不涉及内分泌祖细胞调节剂neurogenin3，而是通过膜去极化，电压依赖性钙通道的钙流入和钙依赖磷酸酶信号传导。体内和体外实验显示，当β细胞暴露于正常葡萄糖水平时，胃泌素表达迅速消除。为了明确胃泌素-17是否可以诱导胰腺中的β细胞释放胰岛素，Stock等[10]曾在清醒的狗中注入胃泌素-17研究其输注对于血糖、血浆胰岛素和胰高血糖素的影响，发现输注胃泌素-17导致胰岛素水平显著升高及持续的低血糖期，而胰高血糖素浓度无变化，并且此效应与胃泌素-17量呈正相关，胃泌素-17通过胰岛素引起的降血糖作用表明胃泌素-17可能是一种肠降血糖素。孟召祥等[11]对STZ诱导的糖尿病大鼠给予EGF/胃泌素联合治疗促进了胰岛功能的恢复（在抑制自身免疫性β细胞破坏的同时可诱导β细胞再生），并合成内源性胰岛素降低血糖。综上所述，胃泌素-17不仅仅是一种标记，更是一种影响胰岛生物学的生物活性肽。

2.2 胃泌素-17与胰岛β细胞增生

2型糖尿病的特征在于功能失调的β细胞，其不能补偿胰岛素抵抗导致的胰岛素需求增加，尽管市场上出现了一些抗糖尿病药物，但仍然有一个更有效的未被满足的需求，即以β细胞增生和功能障碍的改善为目标。Khan D等[12]使用啮齿动物BRIN-BD11和人类1.1B4 β细胞观察胃泌素-17对其影响，16小时后显着增加β细胞增殖频率并刺激胰岛素分泌，并且在BRIN-BD11细胞中胃泌素-17逆转了链脲霉素对β细胞的毒性作用，体内实验证实了在β细胞系和小鼠胰岛中胃泌素-17的存在及它们受体的表达；遗传谱系追踪研究表明新的β细胞的主要生理来源与胰岛增殖相关，而非干细胞形成，胃泌素-17对胰岛素释放的影响均不改变膜电位或Ca2+，提示β细胞中的CCK受体激活围绕磷脂酶C，肌醇三磷酸或蛋白激酶C的上调以及刺激更远端的β细胞信号传导途径[13]。Téllez N等[14]分别对95%胰腺切除和假切除大鼠注射胃泌素-17和注射vehicle的研究发现，给予胃泌素-17后，95%胰腺切除大鼠增加了β细胞的质量，减少了β细胞的凋亡，并改善了葡萄糖耐量，但胃泌素-17对胰腺假切除大鼠细胞再生和复制均无影响，这种差异表明胃泌素对正常成年大鼠胰腺无新生作用，但可能成为组织进行重构的重要因素。从而支持了胃泌素-17在治疗糖尿病中的潜在作用。

Suarez-Pinzon等[15]研究发现单独使用胃泌素-17对不同实验条件下的β细胞质量没有影响，但表皮生长因子（EGF）和胃泌素-17的联合诱导了啮齿动物胰腺外分泌导管细胞的胰岛β细胞新生。 EGF和胃泌素-17联合处理自身免疫性糖尿病NOD小鼠的胰腺β细胞量增加了3倍，胰岛素含量增加了8倍，高血糖的校正与胰腺β细胞量和胰岛素含量的增加显着相关，并且EGF和胃泌素-17的联合疗法诱导可抑制自身免疫的免疫调节细胞，从而有助于增加的β细胞团的长期存活[16]。Jolanta Skarbaliene等[17]大鼠胰岛的体外研究发现单独胃泌素-17对β细胞增殖没有影响，但与exendin-4联用时β细胞的增生比率（4.3%）高于exendin-4的单独作用（3.3%），葡萄糖刺激的胰岛素分泌在用exendin-4、胃泌素-17及两者组合时的增加率分别为128%、39%、102%，但对细胞的凋亡抑制作用无统计学意义，这表明胃泌素-17可能参与增强GLP-1对胰岛的营养作用，但在胰岛细胞凋亡方面不增加GLP-1单一疗法的效果，体内研究发现两者组合时对胰腺基因表达的影响高于单独的exendin-4。这与之前的报道都表明GLP-1和胃泌素-17信号传导的激活增强了非内分泌细胞重新编程为胰岛素表达细胞，提供治疗糖尿病的潜在选择[18]。

Barchetta I等[19]通过观察了548例糖尿病患者，其中45%用PPI治疗超过2年，发现用PPI治疗与2型糖尿病患者更好的血糖控制相关，这种差异在基于胰岛素治疗的患者中更为明显，慢性PPI治疗可能通过增加胃泌素-17的循环水平从而改善β细胞功能、促进胰岛素分泌[20]、改善血糖控制[21]，由于胰岛素治疗的患者代表了β细胞胰岛素分泌受损最严重的患者，因此推测胃泌素-17对β细胞的作用更有助于胰岛损伤后重构。

2.3 糖尿病患者胃泌素-17升高的原因

（1）高血糖能减少基础胃酸分泌， 胃泌素-17是促进壁细胞分泌胃酸的重要胃肠激素，当胃酸分泌减少时，出现反馈性的升高；（2）迷走神经具有直接抑制胃泌素分泌的作用，长期高血糖通过多元醇途径使细胞内山梨醇增加，肌醇减少，最终导致不可逆的轴突神经胶质病变及结旁脱髓鞘[22]，导致胃肠迷走神经病变。迷走神经对胃泌素-17分泌的抑制作用减弱，故胃泌素-17水平增高；（3）糖尿病微血管病变导致肝脏的肝细胞缺氧、肿胀、受损，肾脏的血流灌注及肾小球滤过率下降，导致胃泌素-17的肝内灭活及肾脏排泄减少，所以存在肝或肾功能不全者胃泌素-17升高更为明显；（4）生长抑素对胃泌素有强烈抑制作用，当高血糖时其分泌减少，对胃泌素分泌的抑制作用降低，故胃泌素-17水平增高[23]。

2.4 胃泌素-17与糖尿病胃轻瘫

糖尿病胃轻瘫的概念在1958年由学者Kassander 正式提出，发病率高达50%～70%，是继发于糖尿病基础上，排除上消化道器质性损害如幽门梗阻等前提下出现的胃动力低下、胃排空延缓、胃节律紊乱及胃电活动异常。是糖尿病的自主神经病变累及胃肠道引起的常见消化道慢性并发症，可以表现为纳差、恶心、呕吐、早饱、腹胀，甚至腹泻、腹痛、便秘及吸收不良性营养不良等多种症状[24-25]。其发病机制尚不明确，可能由糖尿病患者的高血糖、自主神经病变、平滑肌及微血管病变、胃肠激素分泌紊乱、对Cajal间质细胞（ICCs）的损伤等[26-30]所致，目前诊断胃轻瘫的方法有胃排空闪烁扫描术、超声检查、胃电图等，但糖尿病胃轻瘫的筛查需要简单的、非侵入性的、容易重复的方法。

Brog等[31]对19例糖尿病主诉有消化道症状的患者的研究发现，胃排空正常组和延迟组的胃泌素-17水平无明显统计学差异，而伴有自主神经病变的患者的血浆胃泌素-17水平较无神经病变的患者升高，胃泌素-17的峰值分别为[（22.0 （15.5～ 57.0） 和 13.5（11.2 ～ 15.0）pmol/L； P=0.046]。Migdalis L等[32]研究表明平衡膳食下伴AN（AN：自主神经病变autonomic neuropathy）的糖尿病患者血浆胃泌素-17水平较不伴AN的糖尿病患者、对照者升高分别为 [（77.4±12.3）pg/mL，（37.6±5.6）pg/mL，（36.3±7.2）pg/mL]，且伴 AN 的糖尿病患者胃排空率显著降低，但16例伴AN的糖尿病患者中仅3人有典型的胃轻瘫症状，这与Kanatsuka.A等[33]的研究结果一致。褚璐等[34]对45例糖尿病伴消化道症状患者的研究发现，糖尿病胃排空异常者与胃排空正常者相比具有高水平的血清胃泌素-17[空腹（123.88±54.23） vs （88.25±39.10），餐后 （96.41±31.50） vs （83.52±23.63）与较高水平的 HBAIC（9.81±2.50）% vs（7.16±2.03）%，P＜0.05]，糖尿病胃排空异常者植物神经功能异常的发生率为53.5%（15/28），而糖尿病胃排空正常者为29.4%（5/17）。

总之，我们发现糖尿病胃轻瘫患者常伴有自主神经病变、较高血糖水平和胃泌素-17浓度，但只有少数患者经历了典型的胃轻瘫症状，生理量的胃泌素-17促进胃排空，而高浓度胃泌素-17抑制胃消化间期移行复合运动（MMC）Ⅲ相运动，所以在患有AN的糖尿病患者中增加的胃泌素-17可能是该并发症的早期指标。Sasaki等[35]将T2DM患者的血浆胃泌素水平作为迷走神经病变的标志物。胃排空的具体测试应该针对有症状提示胃轻瘫的患者，对于没有典型症状的自主神经病变患者可测定胃泌素-17以筛查是否有胃轻瘫。

2.5 胃泌素-17与糖尿病肾病

肾脏是人体胃肠肽类激素降解和去除的关键部位，糖尿病肾病患者常伴有肾功能衰竭，肾功能受损可导致内环境紊乱和胃肠肽类激素异常，Zhang JH 等[36]通过对42例糖尿病肾病（DN，diabetic nephropathy）患者和20例肾功能正常的糖尿病（DM，diabetes mellitus）患者的对照研究发现III-IV期DN患者的胃泌素-17水平高于I-II型DN患者，且均高于DM组。徐婷等[37]通过对98例DN患者和25例DM患者的胃泌素测定发现DN各期患者的胃泌素水平皆高于DM组，且胃泌素水平与24h尿微量白蛋白排泄量正相关（r=0.7477，P＜0.05）。贺海东等[38]也发现DN组较对照组显著升高，胃排空时间显著延长，胃泌素值随DN分期的加重而升高。这些结果提示肾功能下降程度与胃泌素-17显著相关，通过检测DN患者胃肠激素变化可以预测肾功能损害程度，但目前有关胃泌素-17与糖尿病肾病的相关性研究报道较少，仍待进一步研究。

3 胃泌素-17与胃肠疾病的相关性

胃泌素-17等指标对胃黏膜病变起到“血清学活检”的作用，研究表明胃泌素-17的血清浓度随着萎缩性黏膜的位置而变化，Xiaoteng Wang[39]将G-17＞15pmol/L联合’PG阳性’认为是胃体萎缩，而G-17＜1pmol/L联合’PG阴性’认为是胃窦萎缩的标志（PG 单/双阳性：PGI水平≤70 ng/mL或（和）PGI/PGII≤7）。即萎缩性胃体炎中胃泌素-17增多，而萎缩性胃窦炎中胃泌素-17下降，在多灶性萎缩性胃炎中胃泌素-17的水平仍低于萎缩性胃体炎[40]。郭建超等[41]发现H.pylori阴性组中，与萎缩性胃炎组比较，胃溃疡组和胃息肉组、胃癌组中血清胃泌素-17表达水平均显著升高，H.pylori阳性组中不同疾病胃泌素-17差异无统计学意义并均高于相对应的H.pylor阴性患者。总之，胃黏膜癌前疾病状态不断进展，血清胃泌素-17水平逐步增高，其水平受到H.pylori感染影响。Nejadi-Kelarijani F 等[42]表明胃蛋白酶原联合血清胃泌素-17用于早期胃癌筛查时敏感性及特异性均有提高，Sun L等[43]对华北地区4064名研究对象的检测发现血清胃泌素-17对于健康胃黏膜和胃黏膜癌变的最佳临界值分别为3.0pmol/L（灵敏度59.3%，特异性67.3%）和10.7 pmol/L（灵敏性37%，特异性83.7%），对胃癌的筛查准确性较高（灵敏性50.0%，特异性83.0%），因此，胃泌素-17是反映萎缩性胃炎、筛查胃癌的潜在指标[44]。

4 总结

至今胃泌素-17不仅与胃肠道疾病的发生发展密切相关，而且针对糖尿病方向该激素与胰岛素的分泌、β细胞的再生和复制的研究日益得到人们的重视和发展，这将为糖尿病的治疗提供一个新方向，同时利用该指标与糖尿病相关并发症的发生发展及预测也受到越来越多的关注。但目前胃泌素-17的临床应用尚不成熟，今后仍需就胃泌素-17具体的作用机制及应用进行更加深入和系统的研究。