Fcγ受体与特发性膜性肾病相关性研究进展

范 卉，于 晶，张芝平，王瑞芳，刘 锋

(吉林大学中日联谊医院 肾内科，吉林 长春130033)

特发性膜性肾病(IMN)是一种器官特异性的自身免疫性疾病，其特征性病理特征为肾脏足细胞损伤、上皮下免疫复合物的沉积、基底膜增厚。细胞表面的IgG的受体(FcγR)是一种膜结合糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族，是负责调控体液免疫和细胞免疫的关键免疫受体。近年来研究表明FcγR在自身免疫性疾病中起着重要作用，参与多种免疫复合物(IC)所致的肾脏疾病，但该受体在IMN中参与机制尚无全面报道，本文就目前文献研究，总结FcγR在IMN发病及病理机制中所起作用。

1 FcγR及其功能

1.1FcγR

FcγR表达于多种免疫细胞、上皮细胞及肾小球足细胞等细胞表面。编码人Fc受体γ链的基因位于1号染色体。FcγR不同的表达形式：FcγRⅠ，FcγRⅡ(FcγRⅡA、FcγRⅡB、FcγRⅡC)，FcγRⅢ(FcγRⅢA、FcγRⅢB)，FcγRⅣ。其中这些受体可以通过其对IgG的不同亲和力及其信号传导活性进行分类[1]，FcγR与抗体的亲和力：FcγRⅠ>FcγRⅢ>FcγRⅡ。根据胞浆内序列差异，FcγR可分为活化型和抑制型受体两类，FcγRⅡB为唯一的抑制型受体。活化型FcγR通过基于免疫受体酪氨酸的活化基序(ITAM)介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)，调理吞噬、抗原呈递及炎症介质的释放。FcγRⅡB则通过胞内的基于免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)磷酸化，抑制免疫系统中各种效应细胞信号[2]。当两类受体平衡状态被打破时，将导致疾病的产生。

1.2FcγR功能

1.2.1参与IC的吞噬过程 FcγR仅有一个结构域与抗体Fc片段的两个下部铰链区域接触，从而插入由Fc片段的两个不同链形成的凹槽中。在FcγR分子和抗体Fc片段之间形成不对称接触，阻止其他FcγR分子与相同Fc片段的结合。研究显示大型免疫复合物的快速清除与肝脏中Kuffer细胞的FcγR结合有关[3]。巨噬细胞可表达活化型和抑制型FcγR。巨噬细胞质膜包被粒子，闭合成吞噬体，然后通过与其他膜状细胞器之间的相互作用，降解吞噬体[4]。Fc受体γ亚基的靶向破坏导致小鼠免疫受损，虽然γ链缺陷型小鼠活化的巨噬细胞Fc受体可正常结合抗体包被的颗粒，但细胞缺乏吞噬颗粒的能力[5]。因此，FcγR可以介导IC和IgG包被颗粒的内化，参与吞噬。

1.2.2FcγR参与细胞信号通路 FcγR参与细胞信号通路与ITAM和ITIM有关。大部分细胞同时表达活化型及抑制型FcγR，IC与FcγR结合后，SRC家族的激酶Lyn会同时对ITAM和ITIM进行磷酸化，触发激活性和抑制性信号通路。这两种信号通路共同参与为细胞活化设定一个阈值，细胞活化的强度取决于阈值的高低[6,7]。

活化型FcγR通过Lyn对ITAM进行磷酸化，随后招募Syk家族激酶，产生磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)，诱导PI3K产生Btk和PLCγ的膜对接位点[8,9]。PLCγ激活后，产生第二信使IP3与DAG。其中IP3促使细胞内质网Ca2+释放，触发进一步的下游信号传导。DAG可以激活PKC通路，从而参与炎症介质释放、氧化爆发、吞噬、抗原呈递、ADCC、细胞增殖等细胞活动。另一方面Syk家族激酶诱导PI3K活化Btk，并且可以促使SOS与Grb2结合，激活Ras/Raf/MAP通路，从而参与细胞活化[3]。

抑制型FcγR通过干扰关键磷脂酰肌醇中间体(如PIP3)的产生来抑制活化型信号通路。B细胞仅表达FcγRⅡB，该受体调节由B细胞受体(BCR)引发的激活信号通路。FcγRⅡB通过Lyn对ITIM进行磷酸化，激活SHIP，随后水解磷脂酰肌醇中间体PIP3，影响激活型FcγR介导的信号传导。另一方面，ITIM被磷酸化后，引起Shc和Dok的募集，抑制Ras通路，从而抑制细胞活动[6]。

1.2.3FcγR参与维持免疫耐受 FcγRⅡB是唯一的抑制型Fc受体。FcγRⅡB的主要功能是通过上述ITIM依赖性抑制机制实现其抑制作用。FcγRⅡB通过增加BCR活化阈值和抑制B细胞介导的抗原呈递来调节B细胞活化。 FcγRⅡB可以中断免疫突触的形成，这在早期B细胞激活中至关重要[10]。另外，在不存在BCR连接的情况下，交联FcγRⅡB可以诱导成熟B细胞的凋亡。B细胞FcγRⅡB过表达导致小鼠T细胞依赖性IgG应答降低，而FcγRⅡB缺陷小鼠对T细胞依赖性抗原反应的抗体水平升高[11,12]。在自发性SLE的小鼠模型中，骨髓细胞上FcγRⅡB表达水平的恢复可以预防自身免疫，并且适度转基因过表达FcγRⅡB在B细胞上显著减少在MRL-lpr小鼠中的SLE[13,14]。在其他自身免疫性疾病小鼠模型研究也得到相似的结论，FcγRⅡB在自身免疫的发病机制和维持B细胞耐受性方面起着十分重要作用。

2 IMN与FcγR关系

2.1FcγRⅡB与IMN

B细胞在机体免疫耐受中起着重要作用。研究表明，FcγRⅡB在B细胞上起着“检查站”的作用，在体液免疫中，在防止自身反应性抗体的产生中发挥关键作用。提示B细胞中FcγRⅡB表达异常将导致自身免疫性疾病的产生。IMN是一种器官特异性的自身免疫性疾病，雷丽[15]等人研究结果显示IMN患者大量蛋白尿组患者记忆B细胞FcγRⅡB表达明显低于非大量蛋白尿组及正常对照组，其表达水平与24h尿蛋白定量呈负相关。石岩[16]对26例MN患者及80例健康对照组分别进行血样分析，结果发现MN组患者FcγRⅡBI232T基因型比例明显高于对照组，表明FcγRⅡBI232T为MN的危险因素。以上结果表明，FcγRⅡB低表达在IMN发病机制中起着重要作用，同时，FcγRⅡBI232T基因型为MN的危险因素。

2.2FcγR与足细胞自身抗原

IgG4在IMN中占主导地位[17,18]。目前已发现的足细胞自身抗原中，醛糖还原酶(AR)、超氧化物歧化酶2(SOD2)、α-烯醇化酶(α-enolase)、磷脂酶A2受体(PLA2R)及1型血小板反应蛋白7A域(THSD7A)的抗体均为IgG4，仅中性肽链内切酶(NEP)的抗体为IgG1，而NEP仅在新生儿MN中作为自身抗原。成人IMN沉积物中主要免疫球蛋白为IgG4，此外还有少量IgG1，表明IMN中可能存在与IgG1相结合的自身抗原。而FcγR主要与IgG1结合，推测FcγR对IMN沉积物的形成起着部分作用。另外，在IMN患者肾脏中PLA2R表达阳性率高达70%，5%-10%PLA2R抗体阴性的IMN患者体内可检测到1型血小板反应蛋白7A域抗体[19]。但是大约10%-20%IMN患者的血清样品不与PLA2R及THSD7A反应[18]，提示可能存在其他足细胞自身抗原，FcγR在足细胞表达，提示可能是足细胞另外一种自身抗原。

2.3介导肾小球基底膜增厚

肾小球基底膜增(GBM)由层粘连蛋白、Ⅳ型胶原、硫酸乙酰肝素蛋白多糖和巢蛋白组成，由足细胞和内皮细胞合成[20]，足细胞或内皮细胞的变化可导致GBM组成改变。FcγR可在足细胞表达，介导多种细胞信号传导，推测该受体在特发性膜性肾病GBM损伤、增厚机制中起着重要作用。

足细胞自身抗原或循环抗原与抗体结合后形成上皮下免疫复合物，导致足细胞损伤。受损的足细胞产生新的细胞外基质(ECM)，在IC之间和周围组装，从而产生特征性的“峰值”和GBM增厚[21]。Heymann肾炎模型[22]研究显示足细胞受损产生Ⅰ型胶原及Ⅳ型胶原，而此Ⅳ型胶原为正常GBM中Ⅳ胶原的异构体。新生成的胶原降解异常，GBM增厚。此外，膜攻击复合物(MAC)可刺激足细胞产生氧自由基，导致Ⅳ型胶原降解减少，也可能是GBM增厚原因之一。除此以外，MN[23]中足细胞过度表达TGF-β、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)。AngⅡ诱导的氧化应激可能激活潜在的TGF-β，从而激活足细胞中的Smads和Ras/ERK信号通路。足细胞中TGF-β活性增强可能导致GBM蛋白过量产生，GBM增厚，GBM降解受损。

活化型FcγR过表达或FcγRⅡB低表达可通过Syk家族激酶促使SOS与Grb2结合，激活Ras相关通路，同时，Ras通路也可以通过抑制型FcγR引起Shc和DOK招募，导致SHIP酪氨酸磷酸化而抑制Ras通路。足细胞FcγR可能参与细胞相关信号传导通路，介导GBM增厚。另外，肾小球足细胞可分泌金属蛋白酶(MMPs)，水解GBM蛋白，TGF-β增加MMPs-2和-9的活性[24]，使GBM水解增加。综上所述，IMN中基底膜损伤可能是：(1)足细胞FcγR通过细胞信号通路介导ECM产生增加，且新产生的ECM速度较降解速度快，导致GBM增厚；(2)足细胞新产生的胶原蛋白不能被正常降解；(3)新合成的ECM在IC附近包裹形成特征性的“峰值”。

足细胞可表达FcγR，FcγR可通过调节机体免疫活性参与IMN。FcγRⅡB低表达，自身免疫反应增强，诱导IMN的发生。FcγR介导足细胞产生过量ECM可导致GBM增厚。另外，足细胞表达的FcγR有可能与PLA2R相似，作为另外一种足细胞自身抗原参与IMN，提示FcγR是一个潜在的IMN发病机制研究靶点。目前该方面的研究还相对较少，有待进一步深入研究，以期望在IMN病因、发病机制、以及靶向治疗中找到新的方向。

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