哌拉西林/他唑巴坦致贫血1例

章 晔，何冰冰（浙江中医药大学附属第二医院药剂科，浙江 杭州 310005）

1 临床资料

患者，女性，47岁，因“体检发现右肾囊肿进行性增大5年余”于2017年7月28日入我院泌尿外科。患者5年前体检发现右肾囊肿，囊肿大小约1 cm，其后每年定期体检，发现右肾囊肿进行性增大，1年前右肾囊肿约4 cm，患者未引起重视。此次入院前患者体检发现右肾大量积水，腹部CT提示“右侧肾盂肾盏扩张，合并大量积水”。患者无基础疾病，否认药物、食物过敏史。入院诊断“肾盂输尿管连接部梗阻性肾积水（右侧）；肾囊肿（右侧）”。入院时体温36.4 ℃，白细胞计数5.9×109·L-1，中性粒细胞百分比64.2%，血红蛋白115 g·L-1，红细胞计数3.82×1012·L-1，红细胞比容0.35，C-反应蛋白1.2 mg·L-1，肝功能指标正常。

入院后，患者于2017年8月1日行右侧逆行肾盂造影术（retrograde pyelography，RGP），过程顺利。8月4日出现发热，体温38.9 ℃，查白细胞计数12.3×109·L-1，中性粒细胞百分比80.1%，血红蛋白108 g·L-1，红细胞计数3.64×1012·L-1，红细胞比容0.34，C-反应蛋白139.1 mg·L-1，考虑为RGP检查过程中患者肾盂内压增高致尿源性感染，给予注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠（特治星，规格：4.5 g，惠氏制药有限公司，批号：AKDN/12）4.5 g，q 8 h，ivgtt抗感染治疗。8月9日患者体温37.7 ℃，白细胞计数8.6×109·L-1，中性粒细胞百分比71.3%，血红蛋白88 g·L-1，红细胞计数2.85×1012·L-1，红细胞比容0.26，C-反应蛋白54.5 mg·L-1，总胆红素7.4 μmol·L-1，间接胆红素5.5 μmol·L-1，无明显不适主诉。考虑患者血红蛋白和红细胞下降与哌拉西林/他唑巴坦有关，停用哌拉西林/他唑巴坦，改为注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（舒普深，规格1.0 g，辉瑞制药有限公司，批号：S76772）2.0 g，q 12 h，ivgtt。8月14日患者体温37.3 ℃，白细胞计数9.4×109·L-1，中性粒细胞百分比69.7%，血红蛋白96 g·L-1，红细胞计数3.21×1012·L-1，红细胞比容0.29。

2 讨论

2.1 贫血与哌拉西林/他唑巴坦的关联性

2.1.1 相关文献支持哌拉西林/他唑巴坦为β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂，是泌尿系感染重要的治疗药物，具有广谱抗菌活性，对铜绿假单胞菌、肠杆菌特别是产ESBLs肠杆菌、肠球菌等均有较强的抗菌作用。贫血和溶血性贫血是哌拉西林/他唑巴坦罕见的不良反应，发生率为0.01% ～ 0.10%。研究表明，接受哌拉西林/他唑巴坦治疗的患者，如出

现新发贫血或贫血加重，应怀疑为药物相关的免疫性溶血性贫血（drug-induced immune hemolytic anemia，DIIHA）[1]。哌拉西林是第三个可能诱发溶血性贫血

的抗菌药物，头孢替坦最常见，头孢曲松次之[2]。范春蕾等[3]报告了3例重症肝病合并感染患者分别应用哌拉西林/他唑巴坦11 d、4 d和7 d后出现贫血加重，认为其可能是免疫相关的溶血性贫血。Bressler等[4]在1986年报道了1例初始应用哌拉西林1 d后出现血红蛋白急剧下降的个案[4]。Mayer等[5]回顾了德国一家研究所1996 – 2005年期间73例DIIHA的病例，其中13例由哌拉西林导致，所有患者均存在急性溶血现象，直接抗人球蛋白试验（direct antiglobulin test，DAT）均呈阳性。Garcia等[6]报道了1例在应用哌拉西林/他唑巴坦6 d后血红蛋白下降的患者。

2.1.2 关联性评价本例患者无贫血的基础疾病，入院时血红蛋白、红细胞计数和红细胞比容正常。8月4日因尿路感染应用常规剂量的哌拉西林/他唑巴坦，用药后第5天出现血红蛋白、红细胞计数和红细胞比容显著下降，而感染指标如体温、白细胞计数、C-反应蛋白等均较用药前明显降低，提示感染较前好转，因此由感染导致的贫血可能性小。患者RGP检查过程顺利，术后无出血现象，无肉眼血尿，故可排除手术导致的贫血。停用哌拉西林/他唑巴坦后，血红蛋白和红细胞指标均回升，根据国家药品不良反应监测中心不良反应因果判断准则[7]，该例患者出现的贫血很可能由哌拉西林/他唑巴坦所致。

2.2 哌拉西林/他唑巴坦致贫血的特点和处置

2.2.1 发生机制哌拉西林/他唑巴坦诱导的贫血（DIIHA）可在用药后24 h ～ 2周出现[1]，可能的机制是抗体/半抗原的免疫应答，哌拉西林与红细胞膜表面蛋白共价结合，形成半抗原/蛋白复合物[8]，触发抗体生成，导致红细胞破坏加速超过骨髓代偿而发生贫血。DIIHA为Ⅱ型变态反应[9]，即由免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G或M或补体介导的细胞毒性抗体反应。免疫原性分子的质量通常超过10 000 kDa，而药物的质量很少超过1000 kDa，故只有当药物与较大的蛋白质结合时才会产生抗体识别[2]。因此，第一次接触后，需要几天时间来形成能够诱导DIIHA的免疫反应。而药物如果再次暴露，DIIHA会立即发生。特别的是，DIIHA也可能出现在长期重复的用药过程中[9]，可能由于反复的哌拉西林治疗增加了半抗原/抗体免疫活化的机会[8]。

2.2.2 临床表现及危险因素据报道[1,10]，哌拉西林一般诱导急性严重的溶血性贫血，血红蛋白指标最低值可达16 g·L-1，可伴有低血容量休克、肾衰竭等临床表现，7%的哌拉西林/他唑巴坦相关DIIHA可能致命。而Meinus等[11]报告了1例应用哌拉西林/他唑巴坦后血红蛋白水平仅轻微下降，且无任何临床症状的案例。患者血清中DAT通常呈阳性，为IgG和/或补体C3型[12]。与其他溶血性贫血一样，患者血乳酸脱氢酶、间接胆红素、网织红细胞计数可升高，血红蛋白、结合珠蛋白水平降低[1]。囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）患者、肺功能下降、年龄增长和药物累积暴露可能是高危因素[9]。静脉和肌内给药较口服或吸入途径更危险。40%的DIIHA病例发生在反复应用哌拉西林/他唑巴坦的CF患者中[1]，但目前尚不清楚CF患者是否更敏感。

本例患者无CF和贫血的基础疾病，是否有哌拉西林/他唑巴坦的用药史尚不明确。静脉滴注标准剂量的哌拉西林/他唑巴坦5 d后出现血红蛋白等指标显著下降，已达到贫血标准，符合哌拉西林/他唑巴坦致贫血的发生时间。因患者未行DAT检查，网织红细胞百分比、结合珠蛋白等指标也未知，且患者胆红素正常，无不适主诉，无法判断是否为DIIHA，通过分析总结相关文献，考虑哌拉西林/他唑巴坦相关DIIHA的可能性不能排除。

2.2.3 处理措施一旦考虑哌拉西林/他唑巴坦相关DIIHA，应立即停用哌拉西林/他唑巴坦[12]，一般预后良好。轻度贫血或无临床症状者可无需其他处理，停用可疑药物后，血红蛋白水平逐渐恢复正常[11]。由于存在自身抗体，增大了交叉配血的难度，同时增加同种抗体致溶血性输血反应的危险，因此应根据患者贫血程度、有无明显症状、发生时间快慢决定是否需要输血治疗[13]。急性的重度贫血或危及生命时应输注红细胞，并密切观察有无输血反应。常规治疗效果不佳时可行血浆置换术或免疫抑制治疗，如利妥昔单抗、环孢素A、环磷酰胺、硫唑嘌呤等[13]。也有案例使用静注人免疫球蛋白（IVIG）[2]，且给予IVIG后无需进一步输血。糖皮质激素的益处尚不明确[12]，是否应用取决于DIIHA严重程度和贫血与药物的相关性。国内推荐在无糖皮质激素禁忌的情况下应用，以泼尼松 0.5 ～ 1.5 mg·kg-1·d-1或换算为同类药物等效剂量[13]。另外，注意碱化利尿、利胆去黄以及电解质平衡[13]。如出现肾功能衰竭、弥漫性血管内凝血、休克等并发症，应予以积极处理。本例患者应用哌拉西林/他唑巴坦后引起血红蛋白、红细胞计数和红细胞比容降低，无明显临床症状，及时停药且未予其他处理，患者各项指标均逐渐恢复。

3 临床建议

综上，建议临床用药前仔细询问患者的既往病史、既往用药史、食物药物过敏史等，严格按照药品说明书规定的用法用量使用，警惕药品不良反应的发生。哌拉西林/他唑巴坦治疗期间须注意定期监测患者的全血细胞计数、生化常规等，观察是否出现贫血症状，如面色苍白、乏力、恶心呕吐、腰背酸痛、黄疸等，特别是CF或有反复用药史的患者。一旦发现贫血相关指标下降或出现贫血表现，排除疾病、感染、手术等影响因素，需考虑为哌拉西林/他唑巴坦所致的不良反应，应尽早完善红细胞自身抗体（如DAT）、网织红细胞、结合珠蛋白等相关检查，及时停药处理，必要时给予支持治疗。曾经发生哌拉西林/他唑巴坦贫血的患者，建议尽量避免再次应用哌拉西林/他唑巴坦。同时，药物警戒是完善药品信息、提高患者用药安全性的重要途径，故药品不良反应及时上报至国家药品不良反应监测中心。与此同时，应根据患者特征以及药物处方、用药和监测，分析总结可能引发哌拉西林/他唑巴坦贫血的原因和风险因素，为临床合理用药提供参考，保障患者用药安全。

[1] Kerkhoff AD, Patrick L, Cornett P,et al. Severe piperacillintazobactam-induced hemolysis in a cystic fi brosis patient[J]. Clin Case Rep, 2017, 5(12): 2059-2061.

[2] Zanetti RC, Biswas AK. Hemolytic anemia as a result of piperacillin/tazobactam administration: a case report and discussion of pathophysiology[J]. Mi Med, 2013, 178(9):e1045-e1047.

[3] 范春蕾，董金玲，李磊，等．哌拉西林钠他唑巴坦钠致重症肝病患者贫血加重及血小板减少3例[J]．药物不良反应杂志，2013，15（3）：170-171.

[4] Bressler RB, Huston DP. Piperacillin-induced anemia and leucopenia[J]. South Med J, 1986, 79(2): 255-256.

[5] Mayer B, Bartolmäs T, Yürek S,et al. Variability of fi ndings in drug-induced immune haemolytic anaemia:experience over 20 years in a single centre[J]. Transfus Med Hemother, 2015, 42(5):333-339.

[6] Garcia Gala JM, Vazquez Aller S, Rodriguez Vicente P,et al.Immune hemolysis due to piperacillin/tazobactam[J]. Transfus Apher Sci, 2009, 40(2): 97-98.

[7] 魏戌，谢雁鸣.国内外不良反应因果判断原则及评价方法解读[J].中国中药杂志，2012，37（18）：2744-2747.

[8] Lohiya GS, Tan-Figueroa L, Krishna V. Piperacillin-induced immune hemolysis presenting with tachycardia and cardiac arrest[J]. Case Rep Med, 2011, 2011: 816497.

[9] Renard D, Rosselet A. Drug-induced hemolytic anemia:Pharmacological aspects[J]. Transfus Clin Biol, 2017, 24(3): 110-114.[10] Mayer B, Yürek S, Salama A. Piperacillin-induced immune hemolysis: new cases and a concise review of the literature[J].Transfusion, 2010, 50(5): 1135-1138.

[11] Meinus C, Schwarz C, Mayer B,et al. Piperacillin-induced mild haemolytic anaemia in a 44-year-old patient with cystic fi brosis[J]. BMJ Case Rep, 2016, pii: bcr2016216937.

[12] British Society for Haematology Guidelines. Guidelines on the management of drug-induced immune and secondary autoimmune, haemolytic anaemia[J]. Br J Haematol, 2017,177(2): 208-220.

[13] 中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组．自身免疫性溶血性贫血诊断与治疗中国专家共识（2017年版）[J]．中华血液学杂志，2017，38（4）：265-267.