嗜酸性粒细胞增多综合征神经系统受累的临床研究进展

嗜酸性粒细胞增多综合征(hypereosinophilic syndrome，HES)是一组以嗜酸性粒细胞增多为特征的可累及多个系统如血液、皮肤、心血管、肺和神经系统等的异质性少见疾病，分为继发性(反应性)、原发性(克隆性)和特发性HES三种。有研究显示其患病率约为(0.36～6.30)/10万[1]。伴有神经系统受累的HES患者在临床表现、发病机制、诊断及治疗上具有自身的特点，为在临床上更好的诊治伴有神经系统受累的HES患者，现将HES相关神经系统受累做如下综述：

1 HES的临床表现

HES临床表现多样，无特异性临床症状，根据所累及的组织器官不同，可出现发热、头痛、肌肉酸痛、皮疹、腹痛、腹泻、便血、咳嗽、呼吸困难、心绞痛、心肌梗死、脑梗死等。田新平等[2]报道，HES临床受累部位频率依次为：胃肠道(50.8%)、肺部(37.7%)、心脏(26.2%)、神经系统(21.3%)、皮肤(19.7%)。Ogbogu等[3]报道HES患者受累部位频率依次为：皮肤(37%)、肺部(25%)、胃肠道(14%)、心脏(5%)、神经系统(4%)，故主要受累部位为皮肤和肺部。

1.1 HES神经系统受累的临床表现及可能机制：

(1)脑卒中：中枢神经系统受累最常见的是脑血管病，占63.6%，其中又以脑梗死最多见[4]。但HES临床表现为脑梗死的病例报道较少，文献报道的HES合并脑梗死，伴或不伴高血压、糖尿病、年龄等常见危险因素，国内有文献报道，多为分水岭梗死，特别是皮质下型分水岭梗死，梗死灶可为单侧，也可为双侧[5]，国外也有文献报道，支持该观点，并认为病灶最常见部位为双侧内边缘区(border zone)[4，6]，即双侧内分水岭区。除肢体瘫痪、感觉障碍、失语、面瘫等中枢神经系统缺损症状体征外，尚可伴有皮肤红斑或结节、腹痛、咯血、胸闷、淋巴结肿大等神经系统外症状体征，特别是实验室检查可发现嗜酸性粒细胞增多。目前对于HES导致脑梗死的机制存在以下观点：①嗜酸性粒细胞生物活性介质的作用，引起脑血管病变导致脑血栓形成[7，8]。嗜酸性粒细胞释放嗜酸性粒细胞神经毒素、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、碱性蛋白等物质，使血管内皮细胞损伤、血小板活化诱发血栓形成[9];②嗜酸性粒细胞的大量增殖引起血液高凝，同时机体释放的白三烯、血小板活化因子等介质能够促进高凝状态血液血栓形成;③嗜酸性粒细胞生成的氧自由基、过氧化物酶、胶原蛋白酶以及胰蛋白酶等，能够损伤心内膜和心肌，造成附壁血栓形成，栓子脱落导致脑栓塞[8，10，11];④嗜酸性粒细胞造成的微循环损伤，导致灌注不足也是HES引发脑梗死的另一重要因素[12]。有国外文献报道，长期全身性低血压或近端颈动脉阻塞、微栓子清除迟缓和不完全可能是梗塞多累及边缘区的原因[4，13]。HES引起的脑卒中除脑梗死外，国外尚有脑出血的报道[14]，其发生可能与直接内皮损伤或嗜酸性粒细胞浸润的血管炎以及血栓栓塞有关[13]。

(2)周围神经病变：HES周围神经病变可累及感觉或运动神经，对称或不对称，以多发性感觉性周围神经病为主，可表现为肢体套样感觉异常，肌电图提示神经源性损害，部分患者可有视神经萎缩、味觉障碍和单侧面瘫等脑神经受累表现[2，15]。嗜酸性细胞增多导致周围神经损伤可能与血管炎性损害和嗜酸性粒细胞释放的嗜酸性粒细胞阳离子蛋白等的神经毒性有关，其确切机制尚需进一步探讨[16]。

(3)以行为异常、意识障碍、共济失调、癫痫发作等为症状体征的脑病：HES脑病以意识障碍常见，据文献报道，在累及中枢神经系统的HES病例中，意识障碍占40.3%[4]。王维等[17]报道特发性HES累及中枢神经系统的影像学多表现为多发灶，大脑皮髓质、脑干、小脑、脊髓均可受累，无特异性，MRI可显示散在分布、多发的皮质和皮质下损害。研究认为HES导致脑病的可能机制：① 血栓栓塞 血液高凝状态、脑血管内皮损伤及心内膜损伤形成的附壁血栓脱落造成脑部栓塞;② 嗜酸性粒细胞释放的生物介质直接损害神经细胞[4]。

(4)其他少见的神经系统表现，如脑炎、脑膜炎、静脉窦血栓形成、反复视神经炎、中枢神经系统血管炎及重症肌无力等[18～23]。

1.2 HES累及其他系统的临床表现

HES累及皮肤常见的表现有红斑、斑块、结节等，常伴有瘙痒，可出现紫癜样皮疹，组织病理可以见到血管周围嗜酸性粒细胞及单核细胞浸润。HES累及肺部的表现有咳嗽、咳痰、呼吸困难等，病理改变主要是在肺间质有大量嗜酸性粒细胞的浸润，肺部影像学表现无非特异性，可见肺纹理增多增粗、结节状阴影、毛玻璃样阴影、胸腔积液等。累及心脏可以表现为心内膜纤维化、房室传导阻滞、限制性或扩张性心肌病、瓣膜关闭不全，甚至猝死等;据报道，心脏是特发性HSE最常受累的器官，心脏病变也是引起特发性HSE患者死亡的最重要原因[17];心脏活检可见心肌细胞坏死、肉芽肿形成和间质纤维化等改变，同时伴有嗜酸性粒细胞浸润，出现心脏受累与嗜酸性粒细胞增高的幅度和持续时间相关，超声心动图可见心内膜附壁血栓和心内膜纤维化，确诊心脏受累的金指标是心内膜活检[24]。

2 HES诊断

HES根据发病的原因分为：(1)继发性或反应性HES：常见于过敏性疾病、皮肤病、感染、结缔组织相关疾病、肿瘤以及内分泌疾病等;(2)原发性或克隆性HES：常伴发于克隆性恶性血液病如慢性嗜酸性粒细胞性白血病等，需通过荧光原位杂交、骨髓组织学检查及其他分子细胞遗传学手段辅助诊断;(3)特发性HES：原因不明的嗜酸性粒细胞增多，是一个排除其他疾病的诊断。根据嗜酸性粒细胞增多程度分为轻度增高(0.5×109/L～1.5×109/L)、中度增高(1.5×109/L～5.0×109/L)和重度增高(>5.0×109/L)[25]。

根据2012年我国嗜酸性粒细胞增多症及相关综合征分类标准共识[26]，HES诊断需要满足：(1)2次不同时间检测外周血(间隔时间>1 m)，嗜酸性粒细胞绝对计数>1.5×109/L。(2)骨髓涂片嗜酸性粒细胞数目占有核细胞计数的20%以上或(和)病理证实组织器官中嗜酸性粒细胞广泛浸润或(和)发现组织中嗜酸性粒细胞颗粒蛋白的明显沉积。(3)嗜酸性粒细胞增多导致的器官损伤或功能障碍。其中，2016年WHO推荐的特发性HES诊断标准[27]：(1)除外以下情况：反应性HES;淋巴细胞变异型HES;慢性嗜酸性粒细胞白血病-非特指型(CEL-NOS);WHO标准可确诊的髓系肿瘤如骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增殖性肿瘤(MPN)、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤(MDS/MPN)、增多的急性髓系白血病(AML)伴嗜酸性粒细胞增多;伴有PDGFRA(血小板源性生长因子受体α，platelet-derived growth factor receptor alpha)、PDGFRB(血小板源性生长因子受体β，beta-type platelet-derived growth factor receptor)、FGFR1(成纤维细胞生长因子受体-1，fibroblast growth factor receptor-1)基因重排或PCM1-JAK2融合基因的嗜酸性粒细胞增多相关的骨髓增殖性肿瘤(MPN)或急性淋巴细胞白血病(ALL)/急性髓系白血病(AML)。(2)持续6 m以上嗜酸性粒细胞数目>1.5×109/L，同时伴有组织受损。

伴有神经系统受累的HES的诊断仍需遵循疾病诊断的基本原则，依据患者的临床表现、辅助检查等，按照各诊断标准做出正确具体的诊断。

3 HES累及神经系统的治疗

经积极治疗多数预后良好，但需除外恶性肿瘤[28]，伴发心脏受累、精神状态改变、嗜酸性粒细胞明显增多的HES患者预后较差[4，24]，出现这些情况时需要立即进行治疗[29]，有文献指出，对于心脏受累的HES患者早期识别并给予积极的糖皮质激素和免疫抑制剂治疗有助于改善患者的预后[24]。HES患者应早期降低嗜酸性粒细胞水平，避免心脏等器官受累。伴有脏器受累的HES患者，积极治疗HES同时需对受累器官进行治疗。目前特发性HES尚不能完全治愈，其治疗以限制靶器官损害、降低发生血栓风险和减少血嗜酸性粒细胞为目的[9，30]。

3.1 糖皮质激素 是HES治疗的一线药物，对于原发或继发性HES均有疗效[11]，但是对于寄生虫感染等引起的继发性HES，特别是对于结核感染引起的HES，相关文献报道较少，糖皮质激素的应用尚未有严格的标准，在报道的病例中往往是在明确病因后单纯给予抗感染治疗，而未应用糖皮质激素。国内有文献认为，对于HES首先应给予病因治疗，必要时辅以糖皮质激素对症治疗[31]。而国外有文献报道，虽诊断尚未明确，但如果病情恶化，则不应延缓应用糖皮质激素治疗。根据临床表现的严重程度，可给予1 mg/kg至1 g甲强龙。如果在1 d～2 d大剂量糖皮质激素治疗后，嗜酸性粒细胞计数没有减少，则应根据临床表现和最可能的病因作为指导，来选择第二种药物[29]。85%的患者糖皮质激素单药治疗在治疗1 m内有部分缓解或完全缓解[3]。其可能的机制是能够抑制嗜酸性粒细胞的增殖，加快嗜酸性粒细胞的凋亡，短时间降低外周血嗜酸性粒细胞水平[11]。国外文献报道，HES患者可在1 w～2 w内给予泼尼松1 mg/(kg·d)，如果病情改善，可逐渐减量，以能够使外周血嗜酸性粒细胞数目<1.50×109/L或控制症状的最小剂量维持治疗，慢性维持治疗是预防脏器损伤的有效方法[32，33]，对于以10 mg/d或更低剂量泼尼松不能维持治疗或有明显副作用的患者，应考虑使用第二种药物[29]。

3.2 其他 激素治疗中病情仍有进展或复发者，可以使用细胞毒药物，如羟基脲、干扰素等。对于特发性HES可给予羟基脲1～2 g/d或干扰素1～3 mU/d，每一种都对30%的患者有效[29]。其机制主要通过干扰嗜酸性粒细胞细胞周期中DNA的合成环节，从而降低嗜酸性粒细胞在外周血的水平[11]。羟基脲与激素或干扰素联用时可能是最有效的[34]。干扰素可能对羟基脲和激素治疗无效的患者更有意义[35]。

酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼等也能够有效降低外周血嗜酸性粒细胞水平，用于HES的治疗。有文献报道，应用伊马替尼治疗可以使伴有FIP1L1-PDGFRA融合基因的HES患者该基因转阴，获得完全的分子缓解，但在停止治疗后，患者可能会出现耐药性克隆，因此维持分子缓解，建议每日剂量不低于100 mg[34，36]。但伊马替尼可能加重充血性心力衰竭，且这种并发症在血清肌钙蛋白升高的患者中增加，因此建议使用伊马替尼治疗血清肌钙蛋白升高的患者，应当同时开始使用至少1 mg/kg泼尼松[34]。

近年研究显示，IL-5单抗可用于治疗HES，可能的机制是IL-5抗体能够抑制骨髓嗜酸性粒细胞的成熟，从而使血液中嗜酸性粒细胞数目明显降低。目前推荐用其治疗标准治疗难治的严重疾病患者[8]。研究显示，其药物效应不受血清中IL-5水平的影响[37]，长期使用具有较好的耐受性及有效性[38]。

3.3 抗栓、抗凝治疗 针对HES伴有缺血性脑卒中患者除需针对病因、应用糖皮质激素治疗外，还涉及抗栓、抗凝治疗。对于脑梗死急性期，依据2014年中国急性缺血性脑卒中诊治指南推荐[39]，因阿司匹林能显著降低急性脑梗塞患者死亡或残疾率，若无禁忌征，建议给予阿司匹林抗血小板治疗，也有文献报道，由于肝素和内源性硫酸乙酰肝素可被嗜酸性阳离子蛋白中和，因此HES患者需要充分的肝素进行抗凝[4]。而对于HES伴有缺血性脑卒中患者二级预防，文献报道，抗血小板和抗凝治疗在HES预防血栓栓塞方面是无效的[17]。

临床发现以神经系统症状起病的、伴有嗜酸性粒细胞增多者，特别是神经系统受累的同时伴有其他系统受累或缺乏神经系统受累的常见危险因素时，应考虑到HES的可能。尽早诊断并明确HES类型、及时针对病因及受累脏器治疗是改善临床预后的关键。