口服达比加群酯致INR异常升高1例

玄昌波，韩丽萍，寇兰俊，任晓霞，胡元吉，张妍，林晓烁，潘国忠

1 病例

患者男性，72岁，主因“间断心房颤动3月，血尿2 d”于2017-1-10入我院。患者于2016-9-25，因“急性脑梗死”于我院神经内科住院治疗期间，发现“心房颤动”，10-12开始口服华法林进行抗凝治疗，并根据国际标准化比值（INR）值调整华法林剂量，出院时服药方案为3 mg、2.75 mg隔日交替服用，出院前1周INR波动在2-3之间。出院第5 d复查INR为2.74，后患者因个人原因未能监测INR。于2017-1-8起，患者小便呈酱油色，1-10就诊于我院门诊，尿常规示红细胞满视野，INR 10.96，收住心血管内科，入院时无其他部位出血。患者既往无高血压、冠心病等病史；于神经内科住院期间发现2型糖尿病及一过性谷丙转氨酶升高。吸烟史40余年，10支/d，已戒3年；少量饮酒史40余年，已戒3年。入院后即刻停用华法林，予维生素K18 mg静推，监测生命体征、INR、血、尿常规等，患者无新发出血，1-12复查INR 1.28，小便淡黄色。患者CHA2DS2-VASc评分5分，HASBLED评分4分，体重60 kg，肌酐清除率＞50 ml/min，建议口服达比加群酯抗凝治疗，1-12患者服用达比加群110 mg，2/d，1-16好转出院。出院带药：富马酸比索洛尔5 mg 1/d、阿托伐他汀钙片20 mg 1/d、稳心颗粒1袋 2/d、培元通脑胶囊3粒3/d。2017-2-6，随访患者无明显不适，门诊复查INR 6.71，嘱暂停达比加群。2-8复查INR 3.93，2-10复查INR 1.87，嘱继续服用达比加群酯110 mg 2/d，禁用稳心颗粒及培元通脑胶囊等活血药物。

2 讨论

心房颤动（房颤）是脑卒中的独立危险因素[1]，有很高的致残率及致死率，抗凝治疗可降低房颤卒中风险，已成为房颤药物治疗的基石。以往对房颤的抗凝治疗药物首推华法林，但由于其治疗窗窄，与药物、食物相互作用多，需要监测凝血指标等影响了其使用。达比加群酯是继华法林之后首个被批准用于房颤抗凝治疗的药物[2]。

达比加群酯是达比加群的前体，可以阻断凝血系统级联反应的最后步骤[3]。目前认为达比加群酯具有不劣于华法林的抗凝疗效和更低的出血风险[4,5]，与药物、食物间相互作用较少，不需常规监测凝血指标[6,7]，较华法林更为方便安全。目前认为INR不适用于监测达比加群酯的抗凝活性，监测达比加群酯活性的较可靠指标是校准稀释凝血酶时间（dTT）、蝰蛇毒凝血时间（ECT）[8]，大多数研究表明推荐剂量的达比加群酯可轻度升高或不升高INR值[7]，也有报道服用达比加群酯使INR大幅度升高的病例，而这些病例均使用床旁检测方法，同期比较这些患者在生化室检测的INR均在正常范围[9,10]。该患者服用达比加群期间出现了INR显著增高，检测结果均为同一生化室提供，检测设备、试剂、方法均相同，因而不存在假阳性和误差。

我们认为该患者服用达比加群酯期间出现INR异常增高主要与高龄、相对低体重、抗凝药物转换、合并用药等相关。RE-LY试验亚组分析对＜75岁与≥75岁非瓣膜性房颤患者进行比较，发现患者大出血风险随年龄增加而升高；有研究表明缺血性卒中和出血事件与达比加群的血药浓度有关，年龄是其血药浓度最重要的协变量[11]。目前达比加群低体重患者用药经验有限，在评估RE-LY试验受试者BMI对预后影响的过程中，BMI≤22.5 kg/m2患者的1年严重出血率高于BMI值较高者。近期有研究对华法林换用达比加群酯患者的肾功能与相对出血风险之间的关系进行了分析，结果示与持续使用华法林相比，由华法林换用达比加群酯后胃肠道出血风险升高约3倍，提示对华法林换用达比加群酯的患者在出血风险方面应该得到更多的关注[12]。该患者服用达比加群酯合用稳心颗粒及培元通脑胶囊期间出血凝血功能异常，停用上述药物后凝血功能恢复，我们推测上述两种中药物可能对达比加群酯的抗凝作用有一定影响。有学者发现稳心颗粒可延长凝血酶原时间，有一定抗凝作用[13]；现代药理研究表明，培元通脑胶囊组方成分中地龙、全蝎、水蛭[14-16]在一定程度上对凝血指标可产生影响。

该病例提示，在达比加群酯的临床应用中，虽未要求监测相关凝血指标，但始终存在出血风险，出血风险程度主要取决于患者自身状况。在使用达比加群酯的过程中，应提高对肾功能不全、高龄、低体重、抗凝药物相互转换与联合用药等因素的关注，尤其是在合用具有活血成分的中成药时，应适时监测凝血指标，加强患者对出血的自我监测意识。

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