快慢综合征的临床诊治与机制研究

张秀芳，高迎春，武云涛

1973年Kaplan等[1]首次提出了快-慢综合征这一概念，并认为是病态窦房结综合征的一种类型，表现为平时不伴有症状性窦性心动过缓和窦性停搏的患者，在快速房性心律失常（主要是心房颤动）突然终止后，在恢复窦性心律之前有一段长间歇，即窦性停搏。患者可出现头昏、胸闷、黑朦甚至晕厥。快慢综合征的主要特点为：①无房性快速心律失常时，窦性心律正常，或有间歇性无症状性窦缓。②平时有各种阵发性房性快速心律失常，均在正常窦律时出现。③窦性停搏或交界区逸搏出现在心房颤动等房性快速心律失常发作终止后。 ④抗心律失常药物使房性快速心律失常终止后出现的窦性停搏加重。 ⑤导管消融使心房颤动等快速心律失常得到有效控制后，窦性停搏现象可随之消失。和慢快综合征的主要区别是，后者在无快速房性心律失常发作时已经存在严重和持续性的窦性心动过缓、窦性停搏和窦房阻滞。

1 快慢综合征的临床诊治

1.1 临床诊治研究回顾自从快速心律失常射频消融治疗在临床开始应用，尤其是心房颤动射频消融治疗开展以来，除个案报告外，经射频消融治疗后的成组病例分析，国内外在近10余年多有报道。本文主要分析了其中6个病例数在10例以上的报道[2-7]。总结这些报道可知，①该综合征的快速心律失常包含了心房颤动、心房扑动、房性心动过速、阵发性室上性心动过速。其中最常见的是心房颤动。②经成功的射频消融治疗后，多于90%的病例缓慢性心律失常消失，经较长期的随访无需起搏器治疗。6个研究合计消融138例。在随访期内需置入起搏器的患者共有8例，其中部分患者因长期随访中心房颤动复发再次出现快慢综合征。③有研究报道显示阵发性心房颤动相关快慢综合征患者，采用射频消融治疗的效果优于起搏器加抗心律失常药物治疗。北京安贞医院单中心回顾性连续入选心房颤动终止时伴有症状的窦性停搏患者，43例有起搏器置入I类指征的患者接受了射频消融治疗（射频消融组），57例患者置入起搏器加抗心律失常药物治疗（起搏器组），随访（20.1±9.6）月，射频消融组41例患者（95.3%）无需起搏器治疗。因快速心律失常发作住院的比例起搏器组高于射频消融组（14.0% vs. 0%，P=0.029），起搏器组有更多的患者服用抗心律失常药物（40.4% vs. 4.7%，P＜0.001) ，射频消融组患者大多保持窦性心律（83.7% vs. 21.1%，P＜0.001）[6]。④射频消融术后临床及电生理检查显示窦房结功能改善。法国学者Hocini等对20例阵发性房颤终止后伴有窦性停搏≥3 s的患者进行射频消融。术后患者的平均心率（P=0.001）、最大心率（P＜0.001）均显著增加。术后即刻和24个月后行间期为600 ms和400 ms的S1-S1心房刺激，测定校正的窦房结恢复时间（CSNRT），结果显示所有患者的CSNRT均明显缩短[4]。

1.2 治疗方法的选择

1.2.1 导管消融目前的研究结果表明，超过90%的快慢综合征在经导管消融治愈心房颤动后不再需要起搏器治疗[2-7]。因此，对快慢综合征应该考虑首选导管消融治疗。如能成功消融心房颤动，进一步评价窦房结功能，可以长期随诊，在必要时再植入心脏起搏器。对于不能行导管消融的患者，可考虑植入永久起搏器。

1.2.2 起搏器植入当患者急诊入院时，如果因为频繁发作的房颤导致长时间的窦性停搏，伴有晕厥等症状，可考虑先植入临时起搏器，随后再评估患者是否有射频消融治疗房颤的指征，如果不能接受射频消融治疗，再考虑植入永久起搏器。对于有正常房室传导功能的快慢综合征患者，单腔心房起搏是合理的。但是病态窦房结综合征存在发生房室传导阻滞的风险。DANPACE研究入选1415例病态窦房结综合征患者。随机分组后707例植入AAIR起搏器。平均随访5.4年。AAIR起搏器组有54例患者因发生房室传导阻滞需更换为DDD起搏器[8]。病态窦房结综合征病因多样，在较长的患病期中临床表现有较多变化，诊断指标相对模糊。不除外少数快慢综合征患者中有器质性的窦房结功能障碍。因此建议选用双腔起搏器。美国心律协会（HRS）和美国心脏病学会基金会（ACCF）2012年发表的《起搏器设备选择专家共识声明》[9]建议，①对于窦房结功能障碍患者，建议双腔起搏或单腔心房起搏要先于单腔心室起搏使用，以降低心房颤动和起搏器综合征的风险，改善生活质量，并有可能减少中风风险。②对于房室传导阻滞患者，建议使用双腔起搏器，减少起搏器综合征风险，一定程度改善生活质量。欧洲心脏学会（ESC）2013年心脏起搏指南[10]对于间歇性表现的病态窦房结综合征，起搏器选择建议双腔起搏器优先于单腔心房起搏器。

2 快慢综合征机制的研究

2.1 人体电生理研究Joung等采用三维电生理标测技术，对心房颤动伴或不伴症状性病态窦房结综合征患者及健康人的窦房结的起搏位点进行研究。基线时，健康人组、心房颤动组、心房颤动伴症状性窦缓组，测得上腔静脉右心房连接处至窦房结头侧最早激动点的中位距离分别是5、10和17.5 mm。之后在给予异丙肾上腺素注射时测得上述数据分别是4、5和15 mm。提示窦房结最早激动点在异丙肾上腺素注射时出现上移。健康人组和心房颤动组78%的患者，窦房结最早激动点在界嵴的上三分之一部分。心房颤动伴症状性窦缓组只有20%的患者窦房结最早激动点移到界嵴的上三分之一部分。研究者认为心房颤动伴症状性窦缓患者与对照组的不同处是其上部窦房结对异丙肾上腺素刺激无反应。但由于三维标测不能单独标测窦房结激动，研究结果不能排除是窦房结到右心房的激动传导路径在异丙肾上腺素刺激时发生改变[11]。

2.2 动物电生理研究动物电生理实验提示窦房结与心房间的传导通路的功能状态是构成快慢综合征的基础。Fedorov等[12]采用光学标测的方法，对离体经冠状动脉灌注的正常狗窦房结制备模型进行标测。在自发节律、诱发的心房颤动或心房扑动时记录光学动作电位。采用光学动作电位多组分算法和主频分析法重建窦房结激动并且识别窦房传导通路。心房激动波可以通过窦房传导通路进入窦房结并超速抑制窦房结。窦房传导通路可以减慢和阻滞来自心房的冲动传入窦房结，因而起到冲动传导过滤器的作用。乙酰胆碱和异丙肾上腺素分别通过增加和减少窦房传导通路的阻滞程度来调节这种过滤作用。给予乙酰胆碱时，窦房结可以独立于心房颤动、心房扑动的折返激动而自发激动。不给于乙酰胆碱时，心房颤动或心房扑动波会夺获并超速抑制窦房结。该实验显示心房的快速激动能够通过窦房传导通路传入窦房结并超速抑制窦房结的固有激动。

Lou等[13]于2013年报道了一项实验研究。研究假设腺苷诱导心动过速后的心房停搏是通过抑制窦房传导，而不是通过降低窦房结的自律性。研究采用高分辨率近红外荧光光学标测的方法，对离体经冠状动脉灌注的狗窦房结制备模型进行功能标测。该方法直接记录到了窦房结的电活动。对模型先测量基线参数，包括窦性周长（SCL）、直接窦房传导时间（SACT）。腺苷灌注10～30 min。之后给予选择性腺苷A1受体拮抗剂DPCPX灌注30 min。在腺苷灌注期间和DPCPX灌注期间，测量SCL和SACT。分别给予3.3 Hz的慢速心房起搏和7～9 Hz的快速心房起搏1 min。结果显示，在窦性心律时，腺苷呈剂量依赖地延长SCL（477±62 vs.778±114 ms，P＜0.01）。心房快速起搏后，腺苷明显延长SACT（41±5 vs. 221±98 ms，P＜0.01）。给予高浓度腺苷后，当快速起搏、心房扑动或心房颤动终止时，7个模型中的5个出现心房停搏，达4.2±3.4 s。同时窦房结的自发激动仍然存在。经过腺苷洗脱或给予腺苷A1受体拮抗剂DPCPX治疗后，腺苷诱发的上述改变是可逆的。由此可见，给予腺苷后出现在快速起搏后的长间歇是由于窦房传导抑制，即传出阻滞，而不是窦房结自律性降低。但是由于这些是离体试验，不能说明内源性乙酰胆碱、异丙肾上腺素和腺苷的作用。

2.3 分子水平的机制研究：起搏电流If与Ca2+钟的作用在对窦房结舒张期自动除极的机制研究中，首先提出的是“电压钟”机制。认为窦房结舒张期自动除极是由电压敏感的膜离子电流介导，如超极化激活的起搏电流（If）[14]。之后又提出“钙离子钟”是窦房结具有自律性的一个补偿机制。该机制是由肌浆网有节律的自发释放钙离子介导，钙离子的释放激活Na+/Ca2+交换电流，引起舒张期除极[15-17]。研究显示，窦房结上部的钙离子钟加速在肾上腺素能刺激时的窦房结冲动加速中有重要作用[18]。

在快慢综合征的动物模型中研究显示，这两种窦房结舒张期自动除极机制均受损。Yeh等通过动物试验来研究快慢综合征的分子机制。他们给31只狗进行400 次/min的快速心房起搏7 d，之后分离出窦房结组织，作为实验组。另以28只狗分离出的窦房结组织作为对照组。用全细胞膜片钳技术测定单一窦房结细胞的离子流。快速心房起搏增加在体的窦房结恢复时间约70%。在实验组中，窦房结mRNA表达减少，超极化激活的环核苷酸门控亚单位（HCN2和HCN4）减少超过50%，β亚单位minK减少大约42%。相应地减少了If和IKs电流。快速起搏诱导的窦房结离子通道重构，尤其是If起搏电流的抑制，可能与临床上室上速导致的窦房结功能障碍有关。

为了验证自发性肌浆网钙离子释放（钙离子钟）功能缺陷是心房颤动时窦房结功能不全一个机制，Joung等以正常狗（19只）作为对照，以起搏诱发心房颤动的狗（7只）作为实验组，用同步测量胞内钙和膜电位的方法评价窦房结功能。Holter检测发现心房颤动狗有更多的窦性停搏。从心房颤动狗分离出的右心房的心率较慢、窦房结恢复时间和房室传导时间较长。在正常狗的右心房制备模型上，给予异丙肾上腺素0.3和1 μmol/L时，心率分别增加达到96%和105%。相比之下，由心房颤动狗制备的右心房模型上，心率只能分别增加到60%和72%。19只正常狗的窦房结上部均可见到异丙肾上腺素诱导的舒张晚期胞内钙升高（LDCAE），7只心房颤动狗中有3只有此现象。4只无此现象狗的心率增加是来源于异位起搏的加速。给右心房制备模型注射咖啡因（20 mmol/L），6个正常狗的右心房均出现LDCAE和心率加快，5只心房颤动狗的右心房无LDCAE。在心房颤动狗的窦房结上部，肌浆网钙离子释放通道（RyR2）下降到只有正常狗的33%。研究者认为，心房颤动时的窦房结功能不全与钙离子钟功能障碍有关，特征表现是对于异丙肾上腺素和咖啡因刺激无反应及窦房结RyR2下调。

以上研究提示，快速房性心律失常对窦房结的自律性和窦房传导通路的传导性都可能产生抑制作用，并在分子水平引发窦房结电重构，降低了窦房结的自律性。体外实验提示腺苷诱导的窦房传导阻滞是快慢综合征发生心房停搏的重要机制。鉴于这些研究难以在人体开展，在未能找到适合人体在体研究的方法前，要明确该综合征的机制是困难的。