窦房结功能障碍和房性心律失常：一枚硬币的两面？

张舒珊，杨延宗

窦房结功能障碍和房性心律失常：一枚硬币的两面？

张舒珊1，杨延宗1

研究显示，病态窦房结综合征患者中有40%～70%在诊断时已存在房性快速性心律失常[1]，另有研究显示，持续性房性心律失常转律成功后有22%的患者心动过缓[2]，并可能存在永久性窦房结功能异常，故窦房结功能障碍和房性快速性心律失常经常共存并相互作用，然而两者间的关系尚不明确。本研究将从分子层面、基因层面、病理生理机制等方面解释窦房结功能异常和房性快速性心律失常（主要是房颤）之间的复杂关系，为窦房结功能障碍合并房颤患者的治疗提供理论依据和个体化的治疗方案。

1 窦房结的正常结构与激活

在成人的心脏中，窦房结呈椭圆形，长1～2 cm，宽0.5 cm，位于右心房与上腔静脉交界的界脊处。窦房结是由起搏细胞平行排列，其中穿插血管和神经走形，形成密集连接组织的起搏复合体，其尾部与心房肌紧密相连[3]。窦房结起搏细胞间质的纤维化与年龄的增长呈正比，胶原蛋白的含量从婴儿时期的24%增加到成年时期的70%。窦房结细胞被周围的脂肪组织隔离，最大限度地提高电绝缘性并保证电传导的安全下传，使窦房结的正常节律不被超极化的心房肌细胞所干扰。而过度纤维化降低了基础起搏集群的活性[4]，与此同时也增加了节律变异性和发生房性心律失常的可能性[5]。

多种电流参与窦房结的激活，在窦房结细胞动作电位过程中起关键作用的电流主要有起搏电流（If），L型Ca2+通道电流（Ica-L）等。缓慢上升的动作电位从窦房结中心向外周，并向界脊传导，其中延迟整流钾离子流（IK）包括缓慢延迟整流钾电流（IKs）、快速延迟整流钾电流（IKr）复极的缓慢衰减，使得内向电流进行性衰减，是4期自动去极化最重要的离子基础，使膜电位负值减少至环核苷酸门控通道（HCN）阈值水平，活化起搏电流If 即 “膜钟”，当去极化至40 mV时Ica-L激活，肌浆网自发性释放钙离子即“钙钟”[6]，并激活钠钙交换体电流（INCX）产生外向电流，Ca浓度的瞬间升高引起了细胞的收缩，同时周期性诱发了“膜钟”的产生。其它包括T型钙通道电流（Ica-T）和钠钙交换体电流（INCX）也参与了窦房结细胞的激活。“膜钟”与“钙钟”为连体钟，相互作用共同调节窦房结功能，而其异常均可导致窦房结功能异常。在房颤的研究中显示短暂外向性钾电流（Ito）、IK、Ica-L、INa等电流密度的下调，在房颤的发生和维持中发挥了重要的作用。有研究显示，编码上述电流的基因SCN5A、 HCN4突变均可导致窦房结功能的障碍，而这些基因突变也与房颤发作密切相关[7]。

2 窦房结疾病与房性心律失常疾病的流行病学关系

在45岁以上成年人中，窦房结功能障碍的患病率为0.1%, 其发病率随年龄增长而增加，65岁以上的成年人中每600人中有1人患病[8]。窦房结功能异常的自然进展往往冗长和难以预测，从窦性心动过缓进展为窦房传导阻滞和窦性停搏平均需要13年。在大型流行病学调查显示，在窦房结功能障碍的患者中新发房颤的风险是普通人群的4.2倍[9]，在初始诊断为窦房结功能障碍的患者中有40%～70%患者同时存在房性心律失常，其余无房颤的患者中经随访发现新发房颤的比例为4%～22%。

3 窦房结功能障碍和房性心律失常的病理生理机制

窦房结功能障碍常继发于窦性冲动产生减少和窦房传导阻滞等。永久性窦房结功能异常往往与内在的因素如进展性纤维化、心肌缺血、炎症浸润等有关，而上述病理过程导致的心房基质的异常为房性快速性心律失常提供条件。随着年龄的增长，窦房结解剖结构（胶原沉积、肿胀，细胞肥大和胞外基质重塑）、离子通道和细胞连接发生改变。在兔或猫的窦房结周围细胞中，发现随年龄增长动作电位上升速度减慢，主要与窦房结区域的INa密度下降相关[10]，以上变化导致窦房传导时间延长和与周围心房肌源－汇不匹配所致的窦房传导阻滞。窦房结纤维化是核心环节，窦房结纤维含量增加与哺乳动物固有心率减慢相关，窦房结内纤维化与固有的窦房结节律和传导呈负相关，与年龄呈正相关。成纤维细胞导致起搏心肌细胞的电耦联连续性中断，干扰窦房结起搏的相互夹带作用使窦房传导速度减慢。

房颤的病理生理机制多种多样，肺静脉肌袖起源学说被认为是房颤最重要的机制。反复发作的长程持续性房性心律失常通常与心肌细胞凋亡，进展性纤维化，心房扩张相关的结构重构等相关。心房纤维化发展过程中过度激活的成纤维细胞，通过与心肌细胞接触，使心肌细胞的传导和兴奋性异常，促进房颤发生[11]。同时电重构导致的心脏离子通道的改变导致了功能性折返的发生，其中占主导地位的是细胞内钙超载，有效不应期的缩短促进房颤维持和发生，同时钙超载促进肌浆网钙释放和异位活动增多。故心房纤维化、心房肌细胞凋亡及炎症反应是导致心房电重构与结构重构的主要原因，而该部分与窦房结功能异常重合甚多。

电生理标测研究显示，窦房结功能障碍的广泛心房肌病变往往发生在房颤发生之前。与房颤无窦房结功能障碍的患者相比，前者存在区域性和广泛性传导缓慢和心肌瘢痕[12]。窦房结的自律性发生变化，起源于多中心的起搏复合体模型向尾部移动，进一步促进心房周围传导阻滞。上述过程发展隐匿，逐渐进展的心房重构导致临床上窦房结功能障碍的发生，房性心动过速的发生加重心肌电耦合不良，快速频率可抑制兴奋传导，进一步增强了源－汇不匹配导致的窦房传导阻滞，引起临床上的慢－快综合征和心脏骤停。然而，近几年来，临床上较常见的“快慢综合征”研究显示，窦房结恢复时间、窦房传导时间等均显示正常，电生理标测未见心房结构重构如心肌瘢痕、心房纤维化等，且长间歇的程度与房颤持续时间不相关，故考虑该种特殊的窦房结功能障碍可能还与肺静脉等触发灶起源有关，如电重构、迷走神经介导等，而这种改变往往具有可逆性。

4 窦房结功能障碍和房性心律失常共同的基因突变

一些基因已经证实与家族性窦房结功能障碍相关，这些基因遵循孟德尔遗传模式，基因突变导致了临床上窦房结功能障碍和房颤的发生，其中最常见的是SCN5A基因和HCN基因。窦房结功能障碍遵循多基因遗传的模式，全基因组关联研究还发现在21位点的多态性，包括HCN4和NKX-2.5[13]。SN5A基因突变导致窦房结功能异常仅是一种常见的亚型，其它疾病如Brugada综合征，先天性长QT综合征3型，家族性房室传导阻滞和家族性扩张型心肌病等。家族性HCN4突变，通过影响HCN通道蛋白包括细胞内C-末端和离子的不同区域，导致家族性病态窦房结综合征发生[14]。钙离子通道和钙转运调控蛋白的基因突变，通常会导致更严重的心脏疾病表型。Ankyrin-B基因突变导致的窦房结功能障碍是通过改变离子通道的表达影响“钙钟”，引起了临床上由常染色体显性遗传的家族性的病态窦房结综合征和QT间期延长[15]。PITX2基因有抑制窦房结重构和促进肺静脉心肌发展的作用，异构PITX2基因敲除小鼠中，经过心房的持续性刺激之后，房颤易感性增加[16]。人类心房组织中PITX2基因表达下调患者更易发生窦房结功能障碍。故PTX2基因在房颤的发生和窦房结功能进展等均发挥作用。CASQ2基因突变导致内质网钙释放异常和起搏器复合体间质纤维化，干扰起搏复合体的活性，进而导致窦房结功能异常和房颤的发生[17]。

5 窦房结功能障碍和房性心律失常的相互作用

5.1 心动过缓诱发房性心律失常 窦房结功能异常往往与广泛的心房肌病变有关，心动过缓本身增加房性异位心律和心房的离散度促进房颤的发生。在研究显示，低心率与老年房颤风险增加相关，窦房结功能障碍的患者出现房颤可能是对心脏的一种保护机制。也有研究显示，长程持续性房颤电转律后，有22%的患者出现心动过缓等永久性窦房结功能异常。有研究分离兔心房肌细胞和肺静脉组织，研究发现窦房结、心房肌与肺静脉组织均有广泛的联系，当窦房结与肺静脉肌袖分开研究时发现，肺静脉组织有更多的促发灶和早期后除极，因此可以推测肺静脉肌袖一旦失去窦房结的超速抑制后，更容易发生室上性心动过速的发生。有研究证实了离体心房快速起搏的模型中，肺静脉肌袖If电流自发性活性的增加，从而导致肺静脉肌袖自律性的升高。

5.2 房性心律失常（房颤）对窦房结功能的影响 在离体的模型中，快速持续性心房起搏超过2周后，窦房结的恢复时间延长、固有心率降低，而这些改变均在房颤终止后逐渐恢复。Yeh等报道在快速性房性心律失常发作时HCN通道表达下调，If电流下降[18]。在快速起搏诱发离体犬的右心房组织的模型中，发现窦房结对于咖啡因的刺激敏感性下降，并失去优势起搏点的地位[19]。窦房结区域RyR2受体下调和“钙钟”的异常，一部分原因与快速心房起搏介导的窦房结功能异常相关。在人类研究中，短期的心房起搏和房颤的发作均可导致窦房结重构，但上述重构可能存在可逆性，心房起搏长达8周的离体犬的动物模型中，心房重塑和窦房结功能的异常在恢复窦律1周后方可逆转。但是在某些消融成功的房颤患者中，上述逆转现象不会发生，其心房重构持续性进展，推测其可能存在一个潜在的独立性心肌病过程，这个过程可能不依赖于心房快速起搏导致的心房重构。

6 窦房结功能障碍和房性心律失常的治疗和管理

如果窦房结功能无可逆的原因，心脏起搏是唯一有效的治疗方法。早期的随机研究均证实，AAI（心房起搏，心房感知，感知后抑制）或DDD（房室双腔顺序起搏、心房心室双重感知、触发和抑制双重反应）起搏模式与VVI（心室起搏、心室感知，感知后抑制）相比，房颤发生、卒中、起搏器综合征的风险均较低。心房起搏可预防房颤的潜在触发点，例如心动过缓、异位搏动，机械拉伸等导致的房室不同步等[20]。在起搏器的基础上，应用特殊的心房起搏算式-心房超速起搏预防房颤的发生，在临床的治疗中取得一定疗效。已经在一些样本量小的短期随访实验中得到证实，但远期对房颤负荷的影响尚未得到证实。但是房颤的发生机制多种多样，需要设计不同的起搏算式，故该种方法具有局限性。同样，其它部位起搏如bachmann束起搏，心房起搏，或双部位起搏等对于房颤的疗效均无一致的结论。而针对房性心律失常终止后的窦性停搏，常规需要在起搏器的植入情况下口服药物控制房颤发生，但是该治疗策略具有药物耐受性差、持续存在的快速性心律失常的症状以及长期心脏起搏导致发病率增加等缺点。10余年来大量数据证实了成功消融房性心律失常后，窦房结功能障碍消失而避免起搏器植入。但是导管消融术作为一种侵入性干预治疗方案，需要持续监测房颤的复发情况，警惕因无症状的复发和未口服抗凝药下增加卒中风险。

窦房结功能异常合并房性快速性心律失常是临床上较常见的一组临床综合征，可导致心脏不良事件的发生，包括晕厥、明显心力衰竭和卒中发生等。两种疾病的发病机制较为复杂，研究的深入为我们对其治疗也有了新的思路和较大进展，但仍然存在尚未研究透彻的问题。从机制出发将有助于将两种疾病合并的患者制定出个性化精准治疗方案，使窦房结功能障碍合并房性心律失常的患者得到根本的治疗。

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R541.7

A

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10.3969/j.issn.1674-4055.2017.10.38

本文编辑：李丹花，田国祥