常见综合征型耳聋临床表型及相关基因研究进展

李淑娟 刘晓雯 陈兴健 刘贝贝 郭玉芬

甘肃省兰州大学第二医院耳鼻咽喉头颈外科（兰州730030）

耳聋的病因复杂多变，是遗传因素和环境因素共同作用的结果，且约60%的耳聋是与遗传有关的，称为遗传性耳聋（hereditary hearing loss）[1]，根据患者除耳聋表型外是否伴随附加临床特征，如眼、肾、肌肉骨骼和神经系统异常，以及色素异常等可分为综合征型耳聋（syndromic hearing impairment,SHI）和非综合征型耳聋（nonsyndromic hearing im⁃pairment,NSHI），二者所占比例分别为30%和70%。SHI种类繁多，目前已报道过的有400余种，其中小部分仅见于个案报道。与SHI相关的基因包括核基因和线粒体基因，如PAX3是Waarden⁃burg综合征1型和3型的主要致病基因[3]；在日本糖尿病患者中发现2%-6%的个体存在线粒体3243A＞G突变的致病基因MTTL1，且携带这种致病基因的糖尿病患者有61%的群体同时患有耳聋[4]。此外，还有一些与NSHI相关的致病基因亦与SHI有关，如SLC26A4基因突变既可以导致常染色体隐性（autosomal recessive,AR）遗传性耳聋DFNB4，也可导致Pendred综合征[5]。现就几种常见的综合征型耳聋及相关基因综述如下：

1 Waardenburg综合征

Waardenburg综合征（Waardenburg Syndrome,WS）也称为听力-色素综合征[6]，是最常见的常染色体显性（autosomal dominant,AD）遗传性SHI。据报道WS的发病率约为1/42000，在先天性耳聋中约占1%-3%[7]。WS因其高度的遗传异质性和不完全的外显率而临床表现复杂多样，感音神经性聋（senso⁃rineural hearing loss,SNHL）和虹膜、毛发及皮肤的色素分布异常是其主要表型，同时根据其是否存在其他症状又可分为4个亚型：WS1除耳聋表型外最明显的临床特点是内眦外移，即W指数＞1．95（W指数=X+Y+a/b,a=内眦间距，b=瞳间距，c=外眦间距，X=(2a-(0．2119c+3．909))/c,Y=(2a-(0．2479b+3．909))/b）；WS2与WS1相比无内眦外移，即W指数＜1．95，WS1和WS2在4型中最为多见；WS3，又称Klein-Waardenburg综合征，其表型与WS1相似，但同时伴有上肢肌肉骨骼发育异常；WS4与先天性巨结肠症相关，其特征是协调排便的肌肉运动障碍及神经功能紊乱所导致的大肠阻塞，故又称Waardenburg-Hirschsprung病。在上述临床特征中，SNHL是最常见的临床症状，约在WS1的60%及WS2的90%患者中表现[8]，其听力损失通常为非进展性先天性SNHL。目前认为WS的病因主要是和神经嵴细胞（neural crest cell,NCC）源性黑素细胞的异常增殖、生存、分化或迁移有关[7]，因为在胚胎发育期间，多能神经嵴细胞从神经管迁移并产生不同的细胞类型，其中包括皮肤和内耳的黑素细胞，神经胶质，外周和肠神经系统的神经元以及一些骨骼组织。目前已证实的与WS相关的致病基因有六种，分别是：PAX3,MITF,EDNRB,EDN3,SOX10和SLUG，不同的致病基因与不同的WS亚型是有关联的。

1.1 WS1、WS3与PAX3基因突变

PAX3基因位于2q36上，编码的转录因子（transcription factor,TF）属于PAX家族，已在动物实验中发现其在小鼠的神经管、神经嵴（neural crest,NC）及其衍生物和发育的脑组织中都有表达[9]。PAX3已被证实是WS1和WS3的主要致病基因，通过调控转化生长因子P2、酪氨酸酶受体C-RET以及信号分子Wntl等NC发育重要调控因子的表达来影响NC的迁移和生存，从而导致色素分布异常，出现耳聋、白额发等一系列临床症状[10,11]。

1.2 WS2与MITF、SLUG基因突变

MITF基因位于3p12-2p14区间，编码的MITF蛋白是一种含螺旋-环-螺旋碱性亮氨酸拉链（ba⁃sic helix-loop-helix leucine zipper,bHLH-Zip）结构的TF，属于Myc超级基因家族，是黑素细胞发育的关键TF。据估计约有15%的WS2发病与MITF基因突变有关，作用机制主要是MITF蛋白通过与靶基因启动子区上E-box的特异序列结合以启动下游靶基因的转录，从而调节黑素细胞的分化及几种黑素细胞特异基因如酪氨酸相关蛋白Ⅰ、酪氨酸酶等的转录[12,13]。SLUG基因位于8q11．21，编码一种锌指转录因子，在迁徙的NCC可表达，对黑素母细胞的迁移和生存是必需的。2002年Sanchez-Mar⁃tin等发现了两例SLUG的纯合缺失所导致的WS2，后期的实验更表明SLUG的启动子E盒可与MITF相互作用从而影响色素细胞的生长发育。

1.3 WS4与EDNRB、EDN3、SOX10基因突变

EDNRB基因定位于13q22，编码B型内皮素受体（ETB）；EDN3基因定位于 20q13．2-q13．3区间，编码的内皮素3（ET-3）是ETB的主要配体。研究表明ET-3可以阻止肠道神经母细胞的提前分化[14]，ETB则与黑素母细胞的迁移及肠神经系统前体细胞在肠道内的转移、分化有关[15]。WS4患者中约20%-30%的发病与EDN3或ENDRB基因突变有关，且该突变具有剂量敏感的特点，具体为纯合子可导致较为复杂的WS4表型呈AR遗传，而杂合子则多数只表现Hirschsprung病且不完全外显，呈AD遗传[7]。在动物模型身上已经得到证实，发现被敲掉EDN3和EDNRB基因的实验小鼠表现色素脱失及巨结肠表型[16,17]。SOX10基因位于22q13．1，属于TF的SOX家族，含有高活动组分（high mobil⁃ity group,HMG）DNA结合域[18]，约45%-55%的WS4患者是因SOX10基因突变所致，且以无义突变为主[19]。此外2007年Bondurand等发现SOX10突变也与大约15%的WS2有关，并确定其为第三个导致WS2的致病基因。SOX10是NCC迁移分化过程中的一种关键TF，主要是通过与MITF、DCT、酪氨酸相关蛋白1、酪氨酸酶等多种直接或间接参与黑色素合成的下游靶基因的增强子或启动子结合来发挥其转录调控作用。

2 Usher综合征

Usher综合征（Usher Syndrome,USH）是以先天性SNHL并随着年龄的增长逐渐发生视网膜色素变性（retinitis pigmentosa,RP）从而导致视力逐渐下降，视野逐渐缺损直至管状视野，伴或不伴前庭功能障碍为主要特征的一种遗传性疾病，是最常见的AR遗传性SHI，具有明显的遗传异质性。流行病学研究报道的USH患病率在1/6000至1/25000不等[20,21]。根据观察到的临床症状的不同将其分为3型：1型为先天性双侧重度SNHL，前庭功能障碍，RP出现较早，多在青春期前（10岁以前）出现，预后差；2型为中重度SNHL，听力呈下降趋势，但进展缓慢，前庭功能正常，RP出现较晚（20-30岁）；3型的SNHL呈进行性加重，为语后聋，前庭功能不确定，RP发生时间不确定。其中以2型最为常见，约占70%。目前已发现有16个位点与USH的发病有关，但已确定的致病基因只有13个，其中与USH1有关的有6种：MYO7A（USH1B）、USH1C、CDH23(USH1D)、PCDH15(USH1F)、SANS(USG1G)和 CIB2(USH1J)；与USH2有关的有3种：USH2A、VLGR1（USH2C）及DFNB31（USH2D）；与USH3有关基因为CLRN1（USH3A）和HARS。此外近年来发现的PDZD7和CEP250基因，前者被认为是USH的修饰基因而后者则是非典型USH的致病基因。

2.1 USH1相关基因

MYO7A基因定位于11q13．5，编码的是肌球蛋白Ⅶa，属于肌动蛋白，其主要表达于视网膜色素上皮细胞（retinal pigment epithelium,RPE）、光感受器细胞和内耳感觉毛细胞，大部分USH1型患者的发病是因MYO7A基因的突变所致。在肌球蛋白Ⅶa缺陷的Shaker-1小鼠的研究中发现，肌球蛋白VIIa与毛细胞静纤毛的形成、光感受器细胞结外碎片的吞噬及RPE色素移行等过程均有关[22]。另外，有证据表明肌球蛋白Ⅶa也参与毛细胞中的信号转导。USH1C基因位于11q15．1，编码的harmonin蛋白在螺旋器和前庭毛细胞和视网膜光感受器细胞层中表达，可能在机械敏感型毛细胞的机械信号转导过程中起重要作用；SANS基因位于17q25．1，编码的SANS蛋白在内耳的外毛细胞、一些支持细胞及光感受器细胞中表达，而在RPE细胞中不表达，上述两种蛋白均属于支架蛋白。PCDH15基因位于10q21．1，编码的protocadherin15蛋白主要在视网膜的神经纤维层表达；CDH23基因位于10q22．1，编码的cadherin23蛋白主要在视网膜光感受器层和内耳毛细胞的静纤毛中表达，它们均属于细胞粘附分子，对毛细胞静纤毛的形成发挥着至关重要的作用。CIB2基因位于15q25．2，编码的CIB2钙结合蛋白属于钙整合蛋白家族，表达于内耳毛细胞、RPE和视网膜光感受器细胞。

2.2 USH2相关基因

USH2A基因定位于1q41，编码的Usherin蛋白表达于耳蜗和视网膜的基底膜。Usherin蛋白包括3个重要结构域：Ⅲ型纤维连接蛋白结构域、Ⅳ型层粘连蛋白结构域和层粘连蛋白表皮生长因子样结构域，均为基底膜组织、细胞外间质及粘附分子家族的重要成员之一[23]，其在细胞连接方面发挥重要功能。USH2A基因突变造成的USH2A是最常见的USH亚型。VLGR1基因位于5q14．3，编码7-跨膜受体VLGR1b（USH2C），在神经组织、内耳和视网膜光感受器细胞中均有表达。因其具有多个细胞外Ca2+结合基序且结构与钙粘连蛋白超家族接近，故推测其可能参与细胞信号处理的过程。DF⁃NB31基因位于9q32，编码whirlin蛋白属于胞外区较大的跨膜蛋白，主要表达于视网膜光感受器细胞和内耳。

2.3 USH3相关基因

CLRN1基因定位于3q25．1，其编码的clarin-1蛋白是一种突触蛋白，属于具有4-跨膜结构域的clarin家族。Clarin-1在视网膜光感受器细胞、听觉及嗅觉系统的感觉上皮等处表达，可能与感觉细胞的突触传递有关。HARS基因位于5q31．3,编码组氨酰tRNA合成酶，但作为USH3致病基因目前是有争议的，因为携带该基因突变的患者会表现偶发性精神病及进行性听力丧失和RP，这可能是其他罕见综合征的临床症状[24]。

3 鳃-耳-肾综合征

鳃-耳-肾综合征（Branchio-oto-renal syn⁃drome，BOR）是一种以腮裂异常、耳聋、耳前凹或耳前悬垂物及肾发育异常为主要特征的AD遗传性疾病，其在儿童中的发病率为1:40000，占极重度耳聋（纯音听阈＞90dB）患儿的2%[25]。BOR的遗传呈不完全外显，一些报道显示不同BOR家系表现出不同的临床症状，同一家系的患者临床症状及各个症状的表现程度也不尽相同。依据各个症状出现的频率将其分为主要表现和次要表现，主要表现包括听力障碍（93%）、耳前凹（82%）、肾脏异常（67%）、鳃裂瘘管（49%）、耳廓畸形（36%）及外耳道狭窄（29%）；次要表现包括耳前悬垂物（13%）、鼻泪管萎缩（11%）、短上腭（7%）及颌后缩（4%）[26]。

目前发现的与BOR发病有关的基因主要有三种：EYA1、SIX1和 SIX5。EYA1基因定位于8q13．3，和果蝇眼发育基因eya是同源基因，属于EYA基因家族，具有高度保守性，是第一个被证实与BOR发病有关的基因，也是BOR最主要的致病基因，约在40%的BOR患者中发现了该基因突变[27]。EYA1基因编码的Eya蛋白C-氨基末端是eya高度同源区，即ED区，能够调节其和DNA结合蛋白如Six1的相互作用。SIX1基因位于14q23．1-14q24．3区间，在哺乳动物的眼、内耳及肾脏器官的形成过程中SIX1和EYA1基因发挥着至关重要的作用。EYA1基因和SIX1基因的突变均可影响Eya1-Six1复合物的形成及Six1-DNA的结合，从而导致BOR[28]。随后Hoskins等人在一些BOR患者中鉴定了位于19q13．32的SIX5基因的4种突变，且证明它们均会影响EYA1-SIX5的结合及EYA1-SIX5复合体激活基因的转录。

4 Pendred综合征

Pendred综合征（Pendred syndrome,PS）又称耳聋甲状腺肿综合征，是以SNHL、前庭导水管扩大和碘有机化功能障碍为主要特征的AR遗传性SHI。国外研究报道每10万名新生儿中有7．5人为PS患者，约占先天性耳聋的1%-8%，是引起耳聋综合征的主要原因之一[29]。耳聋的程度有很大差异，绝大多数为语前聋，常伴语言障碍，也可表现为迟发性聋，听力呈进行性下降，伴或不伴内耳畸形。前庭水管扩大是PS患者最常见的内耳畸形，患者的颞骨解剖及影像学检查（MRI或CT）示半规管总脚至前庭水管外口间1/2距离处直径≥1．5mm即可诊断，且几乎所有患者均有内淋巴管和内淋巴囊扩大。约75%的PS患者有甲状腺肿，典型的甲状腺肿多在耳聋之后出现，并逐渐发展，但也可以在出生时即有。甲状腺功能可正常亦可下降，最重要的检查是过氯酸盐排泌试验阳性。

目前认为与PS发病有关最重要的基因是SLC26A4基因，该基因定位于7q22．3-7q31．1，编码的pendrin（潘特林）蛋白是一种碘／氯跨膜转运蛋白，主要在甲状腺、内耳和肾脏表达。SLC26A4突变可改变pendrin蛋白的结构和功能，导致内耳氯离子转运发生障碍，内淋巴管和前庭水管内压升高，致使毛细胞受损及听神经萎缩而表现听力下降甚至耳聋[30]。在甲状腺中该基因突变在一定程度上可使碘有机化障碍，使甲状腺激素不足或缺失，从而导致甲状腺代偿性肿大。此外，Yang等在随后的研究中发现有少数的PS患者的发病也与FOXI1基因和KCNJ10基因的突变有关，FOXI1基因位于5q35．1，编码交叉框蛋白I1，KCNJ10基因位于1q23．2，编码ATP敏感型内向整流钾通道10。

5 Treacher Collins综合征

Treacher Collins综合征(Treacher Collins syn⁃drome,TCS)也称面下颌骨发育不良综合征（MSD），是一种以AD遗传为主要遗传方式的SHI,60%的病例为散发出现，其临床典型症状为颅面骨发育不全、巨口、外中耳畸形及双眼外毗下移等所形成的特征性鱼面样面容，常伴发传导性耳聋。TCS患者常因耳部畸形首次就诊，发病率约为1/50000[31]。TCS因其外显率和表达率变化不同而临床表现差异甚大，轻者仅依靠临床症状难以做出明确诊断，而重者可因呼吸道梗阻或严重的发育不良在早期死亡。

目前发现的与TCS有关的基因主要有3个：TCOF1、POLR1C和POLR1D，其中以TCOF1基因突变最常见。TCOF1基因位于5q32-q33，编码Trea⁃cle蛋白是一种与前核糖体加工及成熟核糖体合成相关的核仁磷酸化蛋白，动物实验表明TCOF1突变可破坏神经嵴细胞和神经上皮中的成熟核糖体，导致这些细胞的内源性凋亡途径激活，从而发生颅面畸形[32,33]。位于6p21．1的POLR1C基因和位于13q12．2的POLR1D基因均编码RNA聚合酶Ⅰ和Ⅲ的亚基，它们分别参与核糖体RNA和小分子RNA的转录过程，因此推测当这两个基因发生突变时，RNA聚合酶Ⅰ和Ⅲ的功能减弱致使在胚胎发育的关键时期神经上皮细胞和NCC中的成熟核糖体减少而发生随后的一系列畸形。

6 Jervell and Lange-Nielsen综合征

Jervell and Lange-Nielsen综合征（Jervell and Lange-Nielsen syndrome,JLNS）是一种罕见的伴有严重心律失常的SHI，大部分呈AR遗传模式，据估计其发生率为全世界每百万人群中有1．6至6例。主要临床表现为双侧遗传性SNHL及QT间期延长所引起的一系列快速心律失常，如室速、尖端扭转型室性心律失常，甚至心室颤动，从而导致突发晕厥和猝死现象的发生。现已确定JLNS的发病与KCNE1、KCNQ1两个基因的纯合突变或复合杂合突变均有关系[34,35]。KCNQ1基因位于11p15．5-p15．4,编码的蛋白作为α亚单位和位于21q22．12的KCNE1基因编码的蛋白作为β亚单位共同组成了功能性IKs通道[36]，该通道对耳蜗内淋巴液的产生及动态平衡的保持起重要作用。

7 Alport综合征

Alport综合征（AS）又称眼-耳-肾综合征，是一种遗传性基底膜病变，患者表现为血尿、肾功能进行性减退，常伴有眼部及耳部的异常。听力损失是AS的首发症状之一，通常表现为双侧对称的SNHL，以高频（2000Hz-8000Hz）听力损失为主并呈进行性下降，且损失程度与肾功能受损的进展程度平行，因此可作为判断预后的指标之一。眼部特征性表现为视网膜中周部融合的斑点、黄斑区周围斑点和前圆锥形晶状体。Alport综合征在新生儿中的患病率约为1/50000,起初认为AS是一种AD遗传病，但随着致病基因被陆续发现及发病机制的研究，认为其遗传方式多样，以X连锁显性（X-linked dominant,XD）遗传最为常见，约占80%，其次是AD和AR遗传，另有10%无家族史[37]。现已明确AS是由基底膜IV型胶原编码基因发生突变而导致的一种具有遗传异质性的基底膜病，主要基因包括位于2q36．3的COL4A3和COL4A4、位于Xq22．3COL4A5，它们分别编码Ⅳ型胶原 (COL4)的α3、α4 、α5链，其中以COL4A5突变最常见 (约占80%)并呈 XD遗传 ，而COL4A3、COL4A4突变则以AR(约占 15%)或AD(极少)的方式遗传[38]。

8 CHARGE综合征

CHARGE综合征是一种罕见的、通常散发的、AD遗传模式的先天性疾病，也是导致先天性失明及耳聋的主要原因，新生儿发病率为1/8500-12000[39]。其临床表现包括：眼组织病变、先天性心脏病、后鼻孔闭锁、生长发育迟滞、生殖器发育不全及耳部畸形或耳聋等。典型的外耳畸形是耳廓因缺乏软骨连接和神经支配而出现的杯状耳及皱褶剪样耳，内耳畸形则以半规管不发育、卵圆窗闭锁及耳蜗发育不良多见。CHD7基因突变是CHARGE综合征发病的主要因素，定位于8q12．2，编码的是染色体结构域解旋酶DNA结合蛋白7（CHD7），属于一个进化保守的蛋白大家族[40]。CHD7的单倍剂量不足可以导致后半规管和外侧半规管发生严重的畸形，该基因调节内耳的前神经基因表达和神经发生，缺陷则导致内耳神经发生减少[41]。

9 Ⅱ型多发性神经纤维瘤病

Ⅱ型多发性神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 2,NF2）是以双侧听神经瘤最常见，也可发生其他颅神经或外周神经的神经鞘瘤、室管膜瘤、脑膜瘤和玻璃体混浊的一种综合征，临床表现以耳鸣、双侧听力进行性下降最为常见，此外还可出现站立不稳、眩晕、三叉神经分布区感觉障碍及面瘫等症状。2010年Evans DG等[42]的研究示NF2的发病率为1/33000，估计患病率为1/60000。目前已明确NF2是一种AD遗传病，大约50%的患者来自父母遗传，另外50%由新发突变引起。NF2基因是目前唯一研究较多且较清楚的与NF2发病相关的基因，其位于22q12．2，编码的Merlin蛋白具有肿瘤抑制作用。Merlin蛋白与ERM蛋白家族的某些成员moesin、radixin及ezrin相似，在信号转导通路和细胞骨架的连接方面发挥着重要作用[43]，因此NF2基因突变及编码蛋白的断裂可以导致NF2的发生。尽管这些肿瘤不是恶性肿瘤，但它们的解剖位置和多重性导致了该病较高的早期病死率，平均死亡年龄为36岁，保守估计患者自发病日起的生存年限为15年，但早期诊断、合理的治疗和定期随访可提高患者生存时间[44,45]，且NF2患者的听神经瘤系良性病变，病程进展缓慢，双侧听神经瘤手术全切除率更高达76%-87．5%。

1 0 Norrie病

Norrie病（Norrie disease,ND）是一种罕见的X连锁隐性遗传性疾病，几乎均伴有先天性失明，SNHL主要在大多数男性患者中发生，且约30%-50%的ND男性患者还表现出发育迟缓或其他形式的智力障碍，行为异常或精神病样特征。眼部表现多样，出生时可无症状，在婴儿期发生眼压增高、虹膜黏连、白内障等，后期眼眶下凹、眼球萎缩（眼球痨）、角膜变性等均可出现。大概有95%的ND患者与NDP基因的突变有关[46]，NDP基因位于Xp11．3,编码的norrie蛋白是含有11个胱氨酸的生长因子超家族的成员，在视网膜、脉络膜及胎儿的脑组织中均有表达，可通过细胞间、细胞-细胞外基质及细胞-表面受体间的相互作用来调控细胞的增殖和迁移。在对基因敲除小鼠模型的研究中发现，其耳蜗血管呈进行性丧失及视网膜血管生成障碍，甚至深层的毛细血管完全缺失，合理的解释了其发生耳聋和失明的原因[47]。

总结与展望

SHI属于基因病变，具有高度的遗传异质性，临床表现差异甚大，且尚有一些其他的致病基因未被鉴定，大大增加了临床诊疗难度，因此明确SHI的分子病因及致病机制，可以为患者及其家属提供准确的遗传咨询和有效的干预治疗。随着外显子组测序技术、下一代测序技术和基因芯片的发展，临床上可以对有明确耳聋致病基因的耳聋家庭再次生育时的孕期妇女进行已知的相关基因检测，并给予相应的临床咨询和产前诊断，从而降低生育风险，减少SHI患儿的出生率。而现阶段针对耳聋所采取治疗，如佩戴助听器和人工耳蜗植入，虽有一定成效，但效果远不是理想的，所以更多的研究者将目光集中于基因治疗研究上，但期望在人类身上成功地应用基因治疗SHI，还需进行广泛的、大量的实验研究来提供理论依据。目前正在开发一些新的听力损伤治疗方法，包括内耳感觉细胞的再生和使用病毒载体进行基因治疗，虽然还处于HL治疗的非常早期阶段，但已在动物模型实验中取得一定进展，有望成为耳聋的突破性治疗方法，改善患者听力、言语沟通能力，提高患者的生活质量。

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