冠状动脉微血管疾病的研究进展

曹博涵 吴光哲

传统观点认为急慢性缺血综合征的原因是心外膜冠状动脉内粥样斑块形成，冠脉血流受阻所致，但有10%～20%的患者冠脉造影正常。自20世纪70年代，很多研究推测这些心绞痛样症状是由于冠脉微循环功能障碍导致，被称为X综合征。2013年欧洲心脏病学会稳定性冠状动脉疾病治疗指南中正式将此病命名为微血管功能异常[1]。随着循证医学和介入性心脏病学的迅速发展，冠状动脉微血管疾病(coronary microvascular disease，CMVD)的临床意义日益受到人们的高度重视，CMVD涉及的患者人群广泛，但目前对CMVD的研究尚处于起步阶段，对于CMVD的探索和干预将是未来冠心病治疗新的突破点之一[2]。

1 CMVD的基本概念

冠脉微循环是指直径＜150 μm的微动脉、毛细血管和微静脉构成的微循环系统。CMVD是指在多种致病因素的作用下，冠状微血管的结构和/或功能异常所致的劳力性心绞痛或心肌缺血客观证据的临床综合征。CMVD是导致冠心病的基本机制之一，并且会增加患者心血管不良事件的发生风险[3]。CMVD可以单独存在，也可以和阻塞性冠脉病变并存。

2 CMVD的流行病学

目前尚无大型流行病学资料。小样本临床研究显示[4]，在具有心肌缺血症状冠脉造影显示非阻塞性病变的患者中，CMVD的发生率为45%～60%。2014年研究发现[5]，在无冠心病病史和无正电子发射型计算机断层显像心肌灌注显像异常的患者中，以冠状动脉血流储备作为判定标准，女性患者发病率为54%，男性患者发病率为51%。

3 CMVD的发病机制

2013年欧洲心脏病学会指南强调稳定性冠状动脉疾病具有多种发病机制，并首次强调了小血管和微血管病变在冠心病发病机制中的作用[1]。CMVD的发病机制目前尚不是特别清楚，其中微循环结构改变、功能改变(内皮功能异常、微血栓形成、微血管痉挛等)以及血管外机制(外部挤压、组织水肿、心脏舒张时间缩短)等均参与冠状动脉微循环功能障碍的发病。

3.1 冠脉微血管结构异常 肥厚性心肌病和高血压由于平滑肌细胞肥厚和胶原沉积所致室壁间小动脉的中膜肥厚，常伴有内膜增厚，从而导致小动脉管腔面积的轻度缩小。

3.2 冠脉微血管功能异常

3.2.1 血管内皮损伤及功能异常 多数致动脉粥样硬化的危险因素及其他心血管疾病危险因素携带者，因一氧化氮的合成和释放异常，导致内皮细胞依赖性血管舒张异常，发生微血管持续性痉挛；另一方面因肿胀的内皮细胞可能阻塞了毛细血管腔，直接导致微循环障碍[6-7]。同时再灌注损伤后产生大量血管活性物质，通过刺激血管平滑肌细胞膜受体和细胞内信号通路而产生的微血管舒张异常。

3.2.2 冠脉微血管缩窄 近年研究发现破裂斑块远端的微血管出现缩窄而非扩张，可能是由于斑块破裂后激活血小板，导致微栓塞或释放缩血管、促炎症和促黏附因子，使微血管阻力升高，而抗血小板药物可改善微血管灌注[7]。

3.2.3 冠脉微血栓形成 内皮细胞结构和功能完整性在微血栓形成过程中起到重要作用。众多冠心病的危险因素及心肌再灌注过程均可造成血管内皮细胞损伤，通过内皮黄嘌呤生成和中性粒细胞激活产生大量自由基及血管活性物质，使血小板激活和聚集、纤维蛋白沉积，共同参与微血栓形成。冠脉微循环栓塞也可由心外膜冠脉内含有胆固醇的纤维斑块碎片、微栓子或嗜中性粒细胞-血小板聚集物所产生；随着介入技术的迅速发展，冠脉微栓塞逐渐成为焦点，医源性血栓脱落导致冠状动脉末端分支血管机械性堵塞，经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)围手术期冠脉微栓塞的平均发生率为25%。

3.2.4 血液黏度增高 血液黏度是反映血液流动性质的重要指标，正常的血液黏度是保证微循环正常运行的重要条件。如果血液黏度升高，将导致血流阻力加大，血液流动减慢，尤其对小动脉和毛细血管及微循环影响明显。同时大量脂质、脱落的内皮细胞等易沉积在血管内膜上，导致血管狭窄，当血液黏度增高到一定程度时，会发生凝血，即出现血液凝聚块，造成血管栓塞，从而引发缺血性心血管疾病。一旦微循环灌注区局部血液黏度和心肌毛细血管阻力增加[8]，将影响微循环正常灌注。

3.3 血管外机制 左心室舒张压明显升高的疾病如左心室肥厚、左心室纤维化及冠状动脉舒张压降低的疾病如主动脉瓣狭窄、前小动脉缩窄、低血压等。同时患者发生心肌缺血、缺氧后多会由于微血管被机械压迫和心肌细胞肿胀的原因，出现微血管血流受阻的情况。

4 CMVD的临床分型

近年欧洲和我国学者对于CMVD分型都给予了高度关注和讨论[9-11]。根据CMVD病因可分三类：不合并阻塞性冠脉疾病的CMVD；合并阻塞性冠脉疾病的CMVD；其他类型的CMVD。

4.1 不合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD 又称为原发性微血管心绞痛，根据临床表现可分为原发性稳定型微血管心绞痛和原发性不稳定型微血管心绞痛。常伴有动脉粥样硬化的多种危险因素(如糖尿病、高血压、血脂异常、吸烟、慢性炎症等)，通过内皮细胞依赖性和非依赖性机制导致微血管功能异常。是可逆的，可通过去除危险因素带来获益。糖尿病患者多为弥漫性多支血管病变、小血管及远端血管病变，由于氧化应激和糖基化反应，增加了血管收缩和血栓形成的可能性。女性冠脉微血管病变主要由于围绝经期雌激素缺乏导致血管收缩异常，包括冠状动脉内皮功能受损、血液黏稠度和血流动力学改变、炎症反应、心脏自主神经系统功能失调等。有35%的高血压患者存在冠脉微血管病变，高血压、左室肥厚、心电图提示ST-T改变的心肌劳损，很有可能是冠脉微血管病变，需要尽早干预。

4.2 合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD 可分为稳定性心绞痛、急性冠状动脉综合征，也包括冠状动脉介入治疗或心脏旁路手术后术后CMVD。

4.2.1 稳定型心绞痛 当CMVD和心外膜下阻塞性冠状动脉病变共同导致稳定型心绞痛时，临床表现为心绞痛发作时间较长，诱发心绞痛的体力活动阈值变异较大，而且心绞痛发作程度重于冠状动脉狭窄程度所预期的症状。在PCI解除心外膜冠状动脉狭窄病变后，如冠脉血流贮备＜2.0或冠状动脉内乙酰胆碱激发试验后心外膜下冠状动脉无痉挛但出现典型心绞痛和心电图缺血型ST-T改变，可确诊合并存在的CMVD[12]。

4.2.2 急性冠脉综合征 急性心肌梗死本身可造成冠脉微血管病变，总体发生率为53%，即使血流恢复后，病变也不能完全逆转。其中急性ST段抬高型心肌梗死患者冠脉微血管阻塞发生率是非ST段升高心肌梗死患者的两倍。心梗后血栓碎屑可以堵塞远端微血管，心肌水肿挤压微血管床，心肌缺血后引起微血管痉挛和心肌炎症反应。合并CMVD的急性心肌梗死患者往往预后不良，因此，在开通大血管的同时，应同时处理微血管病变。

4.2.3 医源性导致的CMVD 部分患者在PCI成功后心外膜下冠状动脉再通，但心肌再灌注未恢复，发生无复流或慢血流，这种严重并发症属于急性CMVD。一方面是因为PCI手术相关的动脉粥样硬化斑块碎片、微栓子和中性粒细胞-血小板聚集物可导致冠脉微循环栓塞；另一方面是因为球囊扩张诱发的缺血及动脉机械牵张引起交感-α肾上腺素能系统活性增强，使冠脉微血管收缩及功能改变。类似冠脉微循环障碍也可出现在心脏旁路手术后，将显著增加患者的心血管不良事件发生风险。

4.3 其他类型的CMVD 在原发性心肌病的患者中，虽然冠脉造影结果正常，但是仍然出现了心肌缺血的症状和体征。如肥厚性心肌病患者，无论在肥厚的室间隔还是在肥厚不明显的左室游离壁均有明显的冠脉血流储备减低。这种冠脉微循环障碍将增加室性心律失常、猝死、左室重塑和心脏收缩功能障碍等不良事件的发生。主动脉瓣狭窄患者尽管冠状动脉未发生阻塞，但由于冠状动脉血流储备受损，常常出现心绞痛症状。在经皮主动脉瓣置换术后，由于血管外压力减少和舒张期灌注时间延长，冠状动脉生理储备和心肌灌注明显改善。Anderson-Fabry病是由于先天性细胞内溶酶体α-半乳糖苷酶缺乏，因鞘糖脂在心肌细胞、血管内皮和瓣膜组织，血管内皮沉积，导致微循环阻力增加和冠脉血流储备减低[13]，主要表现为冠状动脉功能不全或冠状动脉阻塞、心肌病、瓣膜与升主动脉退行性病变等。

5 CMVD的防治探索

临床工作者应该关注和重视冠脉微循环及心肌缺血的联系，并逐步探索CMVD防治经验，以改善患者预后，降低不良事件的发生[14]。

5.1 不合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD的治疗

5.1.1 原发性稳定型微血管心绞痛的治疗 首先是控制危险因素如通过降压、调脂、血糖控制、减轻体质量、戒烟等改善冠状动脉微血管内皮功能。其次是抗心肌缺血药物治疗。一线治疗药物是β-受体阻滞剂或钙离子拮抗剂，若不能耐受β-受体阻滞剂可应用窦房结起搏电流阻滞剂伊伐布雷定[15]，改善冠状动脉微血管心绞痛症状。尼可地尔是首个应用于临床的腺苷三磷酸(ATP)敏感的钾离子通道开放剂，能有效扩张心外膜下冠状动脉和冠状小动脉，可作为冠状动脉微血管心绞痛的首选推荐药物[16]。

5.1.2 原发性不稳定型微血管心绞痛的治疗目前推荐的有两种药物：一是咪贝拉地尔，属于T型钙离子通道阻滞剂，通过改善原发性不稳定型微血管心绞痛患者的心绞痛症状和冠状动脉微血管功能，可作为一线治疗。二是法舒地尔，其分子结构为5-异喹啉磺酰胺衍生物，为Rho激酶抑制物，通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶的活性扩张血管，降低内皮细胞的张力，维持冠脉内皮结构和功能的正常。在少数微血管痉挛所致ST段上抬和心绞痛的患者，可抑制乙酰胆碱诱发的微血管痉挛，减少心绞痛发作。

5.2 合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD的药物治疗

5.2.1 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂 对于合并心外膜大血管狭窄，特别是急性心肌梗死接受直接PCI的患者，早期有效的抗血小板聚集治疗可预防无复流的发生。替罗非班适用于血液高凝、血栓负荷重的AMI患者急诊介入治疗，早期应用可引起更好的心外膜血流，在微循环水平产生更好的血流灌注，减少再梗死率和死亡率[17]。阿昔单抗通过阻断纤维蛋白原、VWD因子和其他有黏性的分子与受体位点结合，从而抑制血小板聚集防止形成血栓。在防治CMVD方面，通过改善心肌微循环灌注，进一步降低患者远期死亡率[18]，但可能增加患者早期出血风险。

5.2.2 腺苷 可直接进入心肌经磷酸化生成腺苷酸，参与心肌能量代谢，同时还参与扩张冠脉血管，增加血流量。虽然腺苷的药理作用及临床效果已经得到了认可，但是否能够改善无复流的发生、缩小心肌梗死面积尚存在争议。

5.2.3 钙通道阻滞剂 维拉帕米和地尔硫卓均已被证实可以显著降低PCI术后CMVD的发生。其中维拉帕米对冠状动脉有舒张作用，可增加冠脉流量，改善心肌供氧，同时可抑制血小板聚集。但也可因血压下降而反射性心率加快。地尔硫卓能在动作电位2相与慢钙离子通道结合，防止钙离子向细胞内流动，使冠状动脉和外周血管明显扩张，可消除冠脉血管痉挛，增加冠状动脉供血，改善心肌血供。因地尔硫卓对血压、心率及心脏传导的影响较弱，应用相对安全[19]。

5.2.4 硝普钠 具有扩张微动脉能力，不依赖血管内皮细胞激活血管平滑肌细胞鸟苷酸环化酶，增加冠脉微循环血流量，是目前治疗围手术期无复流的重要药物之一。

5.2.5 前列地尔 是一种具有多种生物活性的血管扩张剂。通过调节腺苷酸环化酶和磷酸二酯酶活性促进细胞内环磷酸腺苷浓度增加，激活依赖环磷酸腺苷的一系列蛋白激酶使血管扩张，抑制血小板聚集，增加红细胞变形能力，从而改善组织微循环状态。

5.2.6 山莨菪碱 由茄科植物唐古特山莨菪中提取的生物碱，随着研究的进一步深入，对于解除微血管痉挛、改善冠脉微循环、防治缺血/再灌注损伤、逆转冠状动脉无复流，进而改善心肌微梗死面积，增加局部心肌血流量，均有较好的效果[20]。

5.2.7 曲美他嗪 能降低血管阻力，增加冠脉血流量及周围循环血流量，促进心肌代谢及心肌能量的产生，同时降低心肌耗氧量，减低心脏工作负荷。近年研究表明，PCI术前应用曲美他嗪可以逆转无复流状态[21]。然而，对于微血管性心绞痛，曲美他嗪的效果仍存在争议。

5.2.8 中药制剂治疗 目前应用于防治CMVD的中成药制剂主要有麝香保心丸、通心络胶囊、丹红注射液等等。麝香保心丸可有效调节微动脉作用机制，达到改善血管内皮功能、促进治疗性血管新生、促进冠脉侧支循环建立的目的，长期应用可显著减少临床事件发生[22]。通心络胶囊可降低心肌梗死面积，改善微循环灌注[23]。丹红注射液具有较好的活血化瘀、减轻细胞水肿和改善微循环的作用[24]。

5.3 非药物治疗 目前一些机械方法已用于预防PCI后的远端栓塞，包括介入治疗过程中的远端闭塞球囊、远端滤网以及血栓抽吸，如在接受直接PCI治疗的冠状动脉血栓负荷较重患者，血栓抽吸术可能有助于改善心肌微循环和再灌注[25]。在大隐静脉桥血管介入术中应用远端和近端保护装置可显著降低围手术期心肌梗死的发生率。

5.4 其他类型CMVD的治疗 存在肥厚型心肌病、扩张型心肌病、应激性心肌病(Takotsubo心肌病)、主动脉瓣狭窄、Anderson-Fabry病等疾病的患者中，存在着CMVD的临床表现和实验室证据，但目前缺乏针对这些CMVD的特异性的治疗方法。

6 讨论

冠脉微循环是心肌获得足够血流灌注的基础，CMVD是导致冠心病的基本机制，在临床上广泛存在，且明显增加心血管不良事件的风险，对于CMVD的防治工作至关重要。目前对CMVD的认识尚处于起步阶段，国内外研究认为CMVD主要是由于冠状动脉的结构或功能改变如微血管功能异常、血管内皮功能障碍、解剖异常、炎症反应等，这些因素相互作用、相互影响所导致的，但尚有很多未知领域需进一步研究。近年来伴随新兴药物的研发、基础药理研究的深入及临床研究的开展，各类作用于CMVD治疗的中西药不仅要保证治疗效果更要兼顾安全性，很多药物还没有得到临床的完全认可。相信随着对冠脉微循环障碍发生机制及临床研究的不断深入，采用更有效、更优化的治疗方案，将会进一步减少心血管事件的发生，使更多的冠心病患者获益。