脑桥出血继发肥大性下橄榄核变性1例报告并文献复习

聂志红，闻雄杰

作者单位:314500 浙江桐乡市中医医院

肥大性下橄榄核变性(hypertrophic olivary degenernation，HOD)是一种特殊的跨神经元突触变性疾病，常继发于脑干、小脑病变(如梗死、出血、肿瘤及外伤等)之后，主要临床表现为持续性头晕、腭肌阵挛、走路不稳，查体可见中枢性眼震、小脑性共济失调。典型影像学表现为延髓橄榄核体积增大及信号异常。本病临床少见，鲜见报道。现将我科收治的1例脑桥出血继发HOD患者报告如下，并复习整理有关文献，以期提高临床医师对本病的认识。

1 病例报告

患者，男性，48岁，因“头晕伴走路不稳2年，加重1个月”于2017年7月10日入院。患者于2015年7月开始出现头晕症状，为持续性，活动后明显，伴行走不稳，呈逐步加重趋势，后行走需扶持，步态不稳，伴咽部发紧、发音异常，无视物旋转，无饮水呛咳、吞咽困难。曾先后到多家医院门诊及住院治疗，予天麻片、倍他司汀片等口服，银杏达莫注射液输液改善脑循环等治疗，症状无改善。2016年8月在某医院行头部MRI检查提示脑桥陈旧性出血灶，右下橄榄核异常信号，考虑变性?肿瘤?2017年6月头晕进一步加重，站立不稳，扶持下行走也困难，伴左侧肢体阵发性抽搐，来我院就诊收入院。既往有脑出血病史2.5年，当时突发左侧肢体无力，伴感觉丧失，CT检查提示“脑干出血”，经住院内科保守治疗，积极神经康复及高压氧治疗，后病情稳定好转，复查头部CT血肿逐步吸收，左侧肢体肌力、感觉逐步恢复，2个月后可独立行走，基本生活自理。既往有高血压病史3年，最高血压170/120mmHg，近期服用非洛地平缓释片5mg Qd治疗，血压控制在122/77mmHg～146/95mmHg。入院查体:神志清，构音异常，小脑性语言，对答切题，记忆、计算等认知功能正常。双眼球各向运动正常，无复视，双眼球运动时可见粗大水平、垂直及旋转性眼震。额纹对称，左侧鼻唇沟略浅，口角向右侧轻度歪斜。伸舌稍受限，位置居中。双侧腭弓对称，悬雍垂居中，咽反射正常。左侧肢体可见不自主阵发性阵挛，肌力近端5级，远端4级，针刺觉减退，肌张力略增高，膝腱反射活跃，巴氏征阳性。右侧肢体肌力、感觉、膝腱反射正常，巴氏征阴性。左侧上肢指鼻试验、下肢跟膝胫试验不准，右侧正常。Romberg征睁眼不稳，行走不能。2017年7月12日我院脑干薄层MRI增强提示:右侧桥脑被盖部陈旧性出血灶，右下橄榄核肥大，T2WI、T2Flair高信号，T1WI等信号，增强后无强化(图见封三)。入院诊断:(1)肥大性右下橄榄核变性;(2)桥脑出血后遗症;(3)高血压病。治疗上予氯硝西泮片早0.5mg、中0.5mg、晚1mg口服镇静，乙哌立松片50mg Tid口服改善肌张力，胞磷胆碱胶囊0.2 Tid口服营养神经，以及左侧肢体神经电刺激神经康复等治疗，症状好转出院。出院时头晕减轻，左侧肢体肌阵挛消失，可扶持行走，构音及眼震无明显变化。

2 讨论

2.1 HOD的解剖及病理生理基础:下橄榄核位于延髓橄榄的深层，在人类较为发达，呈皱褶的囊袋状核团。它是大脑皮质、红核等与小脑之间纤维联系的重要中继站，在小脑对精细运动的控制、特别是对运动的学习和记忆中起重要作用。红核通过小脑上脚与对侧齿状核相联系，齿状核通过小脑下脚与对侧下橄榄核相联系，下橄榄核通过中央被盖束与同侧红核相联系，故红核、下橄榄核和对侧齿状核组成一个三角形环路，该环路由Guillain和Mollaret最早于1931年描述，被称为Guillain_Mollaret三角。该三角环路中，红核、齿状核或者连接纤维束因疾病损伤后，发生“跨突触变性”，其结局是远隔部位的下橄榄核神经元发生肥大、空泡样变性、胶质细胞增生等病理改变，这是HOD发生的解剖学基础［1，2］。当损害位于中脑背盖和中央背盖束时引起单侧HOD;当损害位于齿状核或小脑上脚时引起对侧HOD;当损害累及双侧小脑上脚交叉部或旁正中的病灶同时累及小脑上脚及中央背盖束时则引起双侧的HOD;如病变仅累及小脑下角，则不会引起HOD［3］。该病继发于原发病后的一段时期，一般2～39个月，但多发生于2～14个月内。推测其机制为:正常情况下，经Guillain_Mollaret三角环路传递的神经冲动对下橄榄核起抑制作用，下橄榄核的传人纤维为抑制性的GABA神经纤维，当下橄榄核的上级神经元或上级神经通路损伤后，下橄榄核的抑制作用被解除，发生失神经性超敏反应，使其过度兴奋导致肥大、变性［4］。

2.2 HOD的临床及影像学表现:HOD最核心的临床特点是头晕、眼震、共济失调和腭肌阵挛［5］。头晕为中枢性。眼震可表现为垂直、水平及旋转等多种形式。腭肌阵挛是由腭帆提肌1～3Hz的节律性收缩形成，不受随意运动的控制。严重时可累及口咽部肌肉、喉部肌肉、食道肌肉和膈肌，出现与腭肌同步的阵挛。少数患者可伴有耳部弹响声，主要由于部分腭帆提肌起源于软骨咽鼓管，腭帆提肌痉挛性收缩所产生。若眼震同时存在腭肌阵挛，因其节律与腭肌一致，也称其为眼—腭肌阵挛(oculopalatal myoclonus，OPM)。值得注意的是腭肌阵挛并不是HOD所特有，也可见于橄榄桥小脑萎缩、亚历山大病、脊髓小脑变性等疾病;同时，也不是所有HOD都出现腭肌阵挛症状［6］。除此之外，HOD还可以出现头部或肢体震颤(阵挛)、复视、凝视麻痹、口齿不清、饮水呛咳、声音嘶哑、口角抽动，还有出现Honer征的报道。

典型HOD的头部MRI表现为:位于延髓腹外侧下橄榄核所在区域的长T1WI、长T2WI信号，T2Falir呈高、等或低信号，下橄榄核体积可正常或增大。除了下橄榄核和原发病变的MRI改变外，部分患者MRI上还可见HOD对侧的小脑皮质或齿状核萎缩。但随着HOD的时间演变，下橄榄核呈现不断变化的病理过程，MRI信号和形态特点也随之改变。Goyal等［7］结合文献资料，依据下橄榄核的T2WI信号及体积变化将HOD的MRI改变分为三个阶段:第一阶段:原发病变后6个月，下橄榄核区在质子像或T2WI信号增高，不伴肥大;第二阶段:既可显示下橄榄核区高信号，又可显示其肥大改变。此阶段一直持续到原发病变3～4年后，神经元开始崩解时。第三阶段:开始于神经元肥大开始崩解，MRI上显示信号增高，这一阶段持续时间尚不确定。

本例患者脑出血位于右侧脑桥背盖部，HOD相关临床症状出现于6个月后，本次住院时病程2年，突出表现为头晕，眼震、共济失调、腭肌阵挛和偏侧肢体阵挛，头部MRI表现为右侧下橄榄核体积增大，长T2WI及长 T2flair信号，注入对比剂后无强化，与HOD的临床特征相符。

2.3 HOD的诊断及治疗:诊断HOD需结合临床病史、症状、体征和头颅MRI表现，头晕、眼震、小脑性共济失调为其特征性症状体征，重要影像学依据是发病时间上的延迟损害和空间上的远隔病灶，即:(1)在小脑齿状核－中脑红核－延髓下橄榄核这个神经环路上存在原发病灶;(2)下橄榄核在头部 MRI T2WI、T2Flair序列上呈高信号，下橄榄核体积增大;(3)下橄榄核病变在原发病灶出现一段时期以后。鉴别诊断主要包括出现于脑干和小脑的梗死、出血、肿瘤、感染和脱髓鞘病变，以及线粒体病、多系统萎缩、遗传性小脑性共济失调、进行性核上性麻痹等。HOD目前无特异性治疗，可尝试应用抗癫痫药物如卡马西平、加巴喷丁，非选择性β2受体阻滞剂普萘洛尔，抗震颤药物如苯海索、美多巴、普拉克索，以及抗焦虑药物如丁螺环酮、氯硝西泮片等，总体效果不理想，较多的认为氯硝西泮和普萘洛尔有效［8］，本患者治疗证实了这一点，可能主要得益于氯硝西泮的镇静、改善腭肌阵挛及肢体不自主运动，以及乙哌立松片改善肌张力等作用。关于HOD的预后报道不多，症状平均持续1～3年时间，最长可持续8年之久。有人观察到部分HOD患者起病5～6个月后症状出现缓解，有人认为3～4年后部分患者症状可逐步缓解，因此认为HOD有可能自发缓解［9］，其机制不明，有待于进一步观察和研究。