从有创(FFR和iFR)到无创(FFRCT)的生理评价技术

侯江涛

作者单位:999077 中国香港，香港中文大学医学院

冠状动脉造影是常规用来评价冠状动脉狭窄病变的技术，但是冠状动脉造影不能反映冠状动脉血管功能的真实情况，所以基本上不能明确狭窄的冠状动脉是否与患者的心肌缺血症状相关。目前，在临床上用来判断狭窄病变冠状动脉功能的方法主要是应用压力导丝检查得出的血流储备分数(fractional flow reserve，FFR)这种技术。Pijls等［1］于 1993 年率先提出了FFR的概念，并将其定义为在存在狭窄病变的情况下，该冠状动脉所提供给心肌区域能获得的最大血流量与同一区域在正常情况下所能获得的最大血流量之比。FFR能真实反映血管因阻塞而收窄对功能的影响，它可以表达为下列的计算公式:FFR=Pd/Pa(Pd:冠状动脉在最大充血状态下狭窄病变远端的平均压。Pa:最大充血状态下主动脉的平均压。)

冠状动脉狭窄病变远端的压力能通过0.014英寸的压力导丝测定，冠状动脉狭窄病变近端的平均压通过测定导引导管顶端的压力得到，并同时采用血管扩张药物腺苷或三磷酸腺苷(ATP)诱导最大充血反应。传统上，在冠状动脉内用药的剂量，右冠状动脉是12～18μg，左冠状动脉是 18 ～24μg，而静脉输注是140μg/(kg·min)，但是现在有很多临床研究指出，传统推荐剂量的冠状动脉扩张药物并不能诱发冠状动脉的最大充血反应，建议对有部分患者要用高一点的药量，因为如果用药的剂量不够，血管就没法完全扩张，检测到的FFR就可能偏高，因而低估了血管的狭窄严重程度［2］。FFR在正常值和病变值有很明确的分界—0.8，可用以判断冠状动脉的狭窄病变和它对血管功能的影响，并考虑是否对这个病变进行血管重建术。在临床方面，压力导丝检测得出的FFR最有应用价值之处，在于对临界病变的评价。Pijls在对45名冠状动脉中度狭窄有不明原因胸痛的病人进行心肌缺血评价的研究。结果显示，FFR界值定为0.75时，它在诊断可逆性心肌缺血的精确度达到95%，高过了运动试验、核素灌注显像和负荷超声心动图。然而，当FFR＜0.75时，至少其中之一的无创性检查会检测到心肌缺血的存在。当FFR＞0.75时，推迟介入治疗是安全的。FFR检测到的心肌缺血相关性病变的敏感性和特导性分别是88%与100%［3］。此外，FFR也可用于指导、评价介入治疗以及对介入治疗远期预后的判断。有研究显示，球囊血管成型术(PTCA)后残余直径狭窄少于35%和FFR高于0.90的患者，其6个月、1年和2年再狭窄发生率和无临床事件的生存率，明显优于未达到此两项指标者。在303个病例中，为冠状动脉造影显示中度狭窄的患者做FFR检测，其中FFR数值低于0.75的患者，则会进行PTCA血管重建术。对于那些FFR大过0.75的患者，会随机分成两组:PTCA组(n=87)和PTCA延迟治疗组(n=76)。研究结果发现，对于FFR＞0.75的患者，无论有否进行PTCA介入治疗，心脏事件的发生率和临床症状改善程度均无明显差异，进一步明确了0.75可作为FFR的正常和病理值之间明确的分界，对于FFR＞0.75的患者可不进行介入治疗。这个研究进一步阐明了0.75的值可作为FFR的正常和病理之间明确的分界［4］。在750例冠状动脉支架植入后，冠状动脉造影显示结果良好的病人，根据测到的FFR的数值分成5个小组，并进行6个月的随访，结果显示FFR＞0.95的患者，不良心脏事件发生率只有4%，FFR＜0.8的患者，不良心脏事件发生率高达37%［5］。

FAME研究是评价FFR指导冠状动脉介入治疗是否可以改善预后的大型多中心随机对照的临床研究，在美国和欧洲总计20个中心对1005例需要植入药物洗脱支架(DES)的多支血管病变患者进行研究，被纳入研究的患者至少存在2支血管或以上且直径狭窄50%以上的血管病变，这个研究把入选患者分为两个小组:冠状动脉造影指导组和FFR指导组。冠状动脉造影指导组，就是对冠状动脉造影上显示超过50%的狭窄血管病变进行介入处理，而FFR指导组，是对FFR＜0.8的狭窄血管病变才进行介入处理。研究终点为一年后主要心脏不良事件发生率，其中包括死亡、心肌梗死以及再次血运重建率。研究结果显示，FFR指导组的主要心脏不良事件发生率明显低于冠状动脉造影指导组(13.2%vs 18.3%，P=0.02)，而且每例患者支架植入数量明显比冠状动脉造影指导组少(1.9±1.3 vs 2.7±1.2，P＜0.001)。这个研究结果还发现FFR指导组的对比剂使用量也明显少，可同时降低手术成本又不会延长手术时间［6］。后续的FAME_2研究以稳定性冠心病患者为研究对象，将其随机分为两组，FFR指导的心脏支架手术联合药物治疗组，而对照组接受单纯的药物治疗。研究结果表明，在888名稳定性单、双支或三支冠状动脉病变的冠心病患者中，与药物治疗相比，FFR指导下介入治疗可降低主要的死亡终点、心肌梗死或急诊血管重建事件的发生率，其中因紧急血管重建而再次入院的风险下降了86%，由于药物治疗组的不良心脏事件发生率明显高于FFR指导下的介入治疗组(12.7%vs 4.3%;P＜0.01)，这项研究在随访了7个月后被提前终止。因此FAME_2研究的结论是，对于稳定性冠心病患者，FFR指导的心脏支架手术联合药物治疗，其疗效优于单纯药物治疗，FFR检查应该成为稳定性冠心病患者诊治的重要手段［7］。最近，欧洲心脏病学会发布的关于冠状动脉血运重建的指南将FFR升级为用于决定是否进行多支血管经皮冠状动脉介入术的IA类证据。

但是，有一部份心血管病患者并不适合使用腺苷等血管扩张药物，例如那些患有哮喘、低血压或房室传导阻滞的患者。因此，在临床上对这部份病患就没办法采用血管扩张药物腺苷或ATP去诱导冠状动脉最大充血反应的压力导丝检测FFR。此外，在介入手术中使用血管扩张药物会增加介入手术的时间，也会同时增加介入手术的整体费用。研究显示，一种不需要腺苷等血管扩张药物即能检测血管内压力的新技术—瞬时无波型比率(instantaneous Wave_free ratio，iFR)能提供和压力导丝检测的FFR相类似的效果。这项新的技术会适用于更多的心血管患者，特别是那些不能耐受腺苷等血管扩张药物的患者。相对于目前常规的FFR检测方法，这项新的压力导丝检测的iFR技术同时简化了整个FFR技术的操作过程和工作流程并且明显减少了常规检测FFR所需要的时间。iFR的研发团队发现在心动周期过程中当心脏舒张的时侯，这一段时间来至冠状动脉内微血管的阻力是最低而相对稳定的，而在不需给心血管病患者使用腺苷等血管扩张药物的情况下，基于常规使用的压力导丝技术，并且用一种特别的波型幅度计算法(Wave_intensity Analysis)，计算冠状动脉内压力的比率;在无波型期间(wave free period)测量到的瞬间狭窄病变远端冠状动脉内压力和狭窄病变近端冠状动脉内压力之比，因而被定义为瞬时无波型比率(iFR)。iFR=PdWave_free period/PaWave_free period(PdWave_free period:在无波型期间狭窄病变远端冠状动脉平均压。)

在ADVISE的研究中，研究者证实了，在静息无波形期间，冠状动脉内微血管阻力的稳定性或强度，和腺苷血管扩张药物所做成的冠状动脉充血期间达到的平均阻力相类似。然后，分别利用了iFR和常规的FFR测量技术，检测157例患者的冠状动脉内压力，比较这两种测量方法对判断冠状动脉狭窄病变功能意义的结果是否相当。这个研究结果显示，iFR和FFR有很好的相关性(r=0.90)［8］。而在今年刚过去的美国ACC大会，也发表了两个很重要的iFR研究结果:DEFINE_FLAIR和iFR_Swedeheart。DEFINE_FLAIR是一个国际多中心，前瞻性随机双盲研究，对17个国家49个中心的2500例患者随机分配到iFR指导血管重建组(iFR界值0.89)和FFR指导血管重建组(FFR界值0.80)，研究结果显示1年的临床事件发生率无统计学差异［9］。iFR_Swedeheart也是一个多中心，前瞻性的研究，它是基于瑞典注册数据的随机对照临床研究，总共入选了2400例患者，随机分配到iFR指导血管重建组(iFR界值0.89)和FFR指导血管重建组(FFR界值0.80)。研究结果也显示1年的临床事件发生率无统计学差异［10］。这两个研究的结果显示iFR界值为0.89和FFR界值为0.80在指导介入治疗方面都是同样有效，此外这两个研究的结果都显示了FFR指导组患者在手术过程中胸部感觉不舒服的程度都明显比iFR指导组多，而且DEFINE_FLAIR的研究还指出FFR指导组整体的手术时间也比较长，这是由于要花时间准备血管扩张药的原因。从DEFINR_FLAIR和iFR_Swedeheart的研究结果中可以看到，这种新的iFR测量方法，简化了我们目前常规以压力导丝检查得出的FFR在临床上用来判断病变冠状动脉功能意义的技术，也降低了手术费用，减少了患者的不舒服程度和手术时间，有了iFR这个测量方法后，相信有创的生理评估检测将会在心血管病介入手术中发辉更大的作用。

目前不管是FFR还是iFR在我国的使用量还是相对偏低，其中的原因包括压力导丝检测是个有创的技术，而压力导丝的价格也偏高，此外有创的技术肯定也有一定的风险。所以新近利用CT数据研发出来的无创FFRCT技术对冠心病患者的意义会更大。CT_FFR是使用现有的无创CT影像，同时利用流体动力学的原理，计算出流体的速度和压力，去换算出3维的FFR数据，这个创新的无创FFR技术不需要血管扩张药物、也不需要价格偏高的压力导丝。现在已经有几个比较大型的临床研究如DISCOVER_FLOW［11］，DeFACTO［12］和 NXT［13］也证实了 FFRCT和有创压力导丝检测的FFR有着很好的相关性，但是FFRCT目前还算是一个比较新的技术，在临床推广应用上，还需要大量的多中心临床研究来验证。