多囊卵巢综合征与单核细胞及炎性细胞因子的关系

孙子懿，雷梦云，刘聪，邱阳

（中国医科大学附属盛京医院第二内分泌科，沈阳 110022）

多囊卵巢综合征 （polycystic ovary syndrome，PCOS） 由STEIN和LEVENTHAL于1935年首次报道，是一种在女性中最常见的生殖内分泌代谢性疾病，疾病早期可表现为体征改变、月经失调等，同时β细胞功能损伤、高胰岛素血症及胰岛素抵抗也是PCOS患者的重要代谢特征。对于育龄女性，PCOS是无排卵性不孕症的主要原因之一，从长期健康角度来看，它也是2型糖尿病、心脑血管疾病和子宫内膜癌等疾病的高危因素［1-2］。

目前，PCOS的具体发病机制尚不清楚。研究［3］发现，许多PCOS病例表现出家族性现象。某些基因的表达异常，如miR-146a等，可导致女性患PCOS的风险升高，提示遗传因素在其发病过程中起一定作用。此外，工作压力增大会造成育龄女性患者PCOS的风险升高［4］，生活区域的不同也会使PCOS患者的临床和激素特征产生差异［5］，提示环境因素也是PCOS发病中的重要环节。

然而近年来，随着对炎症学说研究的深入，发现PCOS同时也与炎症密切相关。胰岛素抵抗是PCOS发病的重要环节之一，两者相互影响。目前认为，胰岛素抵抗是一个慢性亚临床炎症过程［6］。有证据显示，单核细胞分泌的多种炎性细胞因子可以影响机体的能量摄入、存储和代谢，干扰胰岛素的生理作用，从而参与了胰岛素抵抗的形成及发展［7］。本文对单核细胞及炎性细胞因子在PCOS发病过程中的参与机制做一综述。

1 单核细胞与炎性细胞因子

单核细胞在人体血液白细胞中约占10%，来源于骨髓中的造血干细胞，在骨髓中发育后进入血液，在炎症反应中起着重要的作用。它在免疫系统中的作用区别于多形核细胞、自然杀伤细胞、T淋巴细胞及B淋巴细胞，对于病原体进入人体后的先天性免疫反应十分必要，也可以通过清除凋亡细胞和有毒化合物来维持体内稳态［8］。另外，单核细胞最主要的功能之一是在骨髓中作为前体，分化为一些组织中的巨噬细胞及具备抗原提呈能力的树突细胞［9-10］。其中，巨噬细胞几乎存在于所有主要健康组织中，然而这种健康组织中的巨噬细胞并不来自于单核细胞的分化，而是在胎儿时期就存在于人体，只有当人体内某一组织发生炎症反应时，该组织才会被单核细胞分化而成的巨噬细胞浸润［11］。而树突细胞在体内通过促进T淋巴细胞增殖、分泌的方式来参与免疫应答。近年来人们还发现，单核细胞自身之间也存在着表型和功能的不同，并通过研究确定了几种不同的血液单核细胞亚群。亚群之间依据CD14及CD16的表达不同分类，其中一种分类方式将其分为3种，分别为经典型CD14++CD16-、非经典型CD14+CD16++及中间型CD14++CD16+。其中，主要表达CD14缺乏CD16的亚型具有较高的吞噬活性，这种细胞数量也相对较多，但分泌细胞因子的能力低于主要分泌CD16 的亚型［12］。

单核细胞在人体内可分泌炎性细胞因子，后者可以参与免疫应答、介导炎症反应等。根据其在炎症反应中发挥的作用，可分为：（1） 促炎性细胞因子，包括白细胞介素 （interleukin，IL） 家族中的IL-1、IL-5、IL-6、IL-8、IL-12、IL-18及肿瘤坏死因子α （tumor necrosis factor，TNF-α） 、干扰素β； （2） 抗炎性细胞因子，包括IL-4、IL-10、IL-11、IL-13及转化生长因子。其中，促炎性细胞因子的表达可以促进单核细胞分泌主要包括TNF-α、IL-6、IL-1 β、IL-17A及单核细胞趋化蛋白1等的炎性细胞因子，该过程受到多种因素的影响。有研究［13］用炎症相关的抗原脂多糖刺激受试者后取全血培养，经流式细胞仪分析后得出，刺激后TNF-α及IL-6水平增加，CD14+CD16+单核细胞比率增加，且CD14+CD16+单核细胞比率和TNF-α呈明显正相关。还有研究［14］表明，葡萄籽油非皂化组分可使单核细胞构成朝向抗炎非经典的CD14+CD16++单核细胞倾斜，并且降低脂多糖导致的人原代单核细胞的炎性能力，从而减少了TNF-α、IL-1 β和IL-6基因的表达和分泌。

同时，炎性细胞因子对单核细胞也存在着促分化作用，如IL-32是一种通过p38 MAPK和核因子κB来诱导促炎性细胞因子和趋化因子的细胞因子。研究［15］发现，IL-32不仅通过诱导促炎性细胞因子来对宿主免疫应答作出贡献，而且通过将单核细胞分化为巨噬细胞样细胞直接影响特异性免疫。综上所述，单核细胞在人体内与炎性细胞因子存在着相互作用关系，且互为影响因素，共同在炎症反应过程中发挥着重要的作用。

2 单核细胞与PCOS

单核细胞在体内可分泌TNF-α、IL-6等炎性细胞因子，由于TNF-α和IL-6也可诱导胰岛素抵抗，刺激雄激素的产生，并引起下丘脑-垂体-卵巢轴分泌紊乱，推测PCOS患者体内单核细胞数量的增加不仅加重了胰岛素抵抗，也可能是其慢性炎症过程的起始因素，并且干扰了患者的激素分泌，造成高雄激素血症［16］。另外，PCOS患者体内单核细胞水平升高，在炎症条件下单核细胞分化为巨噬细胞，巨噬细胞是人卵巢组织中主要浸润的白细胞之一。目前的研究［17］中，PCOS患者卵巢中增多的巨噬细胞可以通过改变各种细胞因子对颗粒细胞和卵泡膜细胞的作用来诱导细胞凋亡，使其不能产生优势卵泡。由上推测，在外周和卵巢原位发现的炎症可能是PCOS患者的初始病理生理学变化，并且参与了PCOS的发展过程。此外，心脏中8%的非心肌细胞为巨噬细胞，其中存在于发炎的血管壁及病态的心肌组织中的巨噬细胞来源于造血器官中的单核细胞。因此，PCOS患者体内单核细胞水平升高，可能是导致其远期心血管病风险的重要因素。

3 PCOS与相关炎性细胞因子

3.1 TNF-α

TNF-α主要由活化的单核/巨噬细胞产生，能杀伤和抑制肿瘤细胞，促进中性粒细胞吞噬、抗感染等，是重要的炎性细胞因子，并参与某些自身免疫性疾病的病理损伤。一般认为，PCOS与TNF-α之间存在相互作用关系。GAO等［18］对相关的29项研究进行meta分析后得出结论，PCOS患者的TNF-α水平显著高于对照组。接下来进行了根据种族、研究方法和体质量指数等分层的亚组分析，在几乎所有这些亚组中，PCOS患者均可检测到TNF-α水平明显较高，并且后者可能参与PCOS患者胰岛素抵抗和雄激素分泌过多的机制。另有研究［19］显示，PCOS女性血清及卵泡液中TNF-α值与对照组女性相比明显升高，其中血清TNF-α水平在人绒毛膜促性腺激素刺激后进一步增高，卵泡液TNF-α水平与卵泡液雌二醇值则呈显著负相关。同时卵泡液中的细胞因子浓度高于血清中的细胞因子浓度，以上结果也表明了PCOS发生过程中免疫系统的参与。

此外实验表明，在培养的脂肪细胞、肝细胞和骨骼肌中，TNF-α急剧减少了胰岛素受体的信号传导［20］。这可能与PCOS患者发生胰岛素抵抗的机制有关。而大量证据显示，PCOS患者体内TNF-α水平升高，而慢性暴露于TNF-α会降低葡萄糖转运蛋白4的表达［21］。葡萄糖转运蛋白4是心肌细胞主要的葡萄糖转运载体，对维持心肌能量供应、心肌细胞存活和心肌功能具有保护性作用。由于已经证实PCOS中葡萄糖转运蛋白4表达降低，推测可能是TNF-α造成了这种后期受体缺陷［22］，从而增加了PCOS患者远期心血管疾病的风险。由上可知，TNF-α作为一项重要的因素参与PCOS的发病过程。

3.2 IL-6

IL-6是主要由单核/巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、上皮细胞等多种细胞产生的一种细胞因子，可以调节单核细胞及淋巴细胞的生长与分化，具有调节免疫应答等功能，在机体的抗感染免疫反应中起重要作用。研究人员首先发现，人体内IL-6水平的升高可能与促炎性细胞因子IL-18促进TNF-α的合成有关，因为TNF-α可以促进IL-6的合成［23］。而ESCOBAR-MORREALE等［24］的研究表明，与对照组相比，PCOS患者体内IL-18水平明显升高，且二者独立相关，推测由于促炎性细胞因子IL-18的增多，造成了PCOS患者体内IL-6水平的上升。

人体各个系统均有IL-6分泌细胞，因此IL-6在维持机体生理平衡中具有十分重要的地位。它可以直接调节单核及淋巴细胞的生长分化，也可以在肝脏中促进肝细胞合成C反应蛋白 （C-reactive protein，CRP） ，从而参与炎症反应过程。淋巴细胞及巨噬细胞可以分泌IL-6等细胞因子，这些细胞因子反过来激活巨噬细胞和淋巴细胞，促进细胞因子的进一步分泌，从而进入一种恶性循环。PCOS患者体内IL-6水平升高，激活单核/巨噬细胞等炎症细胞，这些炎症细胞浸润在卵巢中，造成了PCOS持续的慢性炎症过程。

此外，研究［25］还发现，在42例肥胖PCOS组女性、17例体质量指数相当的肥胖对照组女性和15例正常体质量的对照组女性中，PCOS组女性血浆IL-6浓度高于肥胖对照组及正常体质量对照组，并且在PCOS组内IL-6与胰岛素抵抗指数的相关性强于肥胖对照组。由此得出结论，患有PCOS的绝经前妇女患胰岛素抵抗的风险比对照组要高得多，且肥胖PCOS患者的IL-6水平升高可能与胰岛素抵抗存在一定的病理生理学联系。还有研究［26］将PCOS患者分为非胰岛素抵抗和胰岛素抵抗2组，胰岛素抵抗组的IL-6血清水平更高，而其他炎性细胞因子在2组之间无明显差异。以上结果提示，PCOS患者中胰岛素抵抗与IL-6的升高密切相关，然而具体机制仍需进一步探讨。

3.3 CRP

CRP是一种急性时相反应蛋白，是一种非特异性炎症标志物，它参与体内的多种生理及病理过程。在机体受到感染或组织损伤时，血浆内CRP水平会急剧上升，发挥抗炎及促炎双重作用。THOMANN等［27］比较了20例PCOS患者及19例对照组患者空腹血清检测结果后发现，PCOS患者血清CRP水平明显高于对照组。另外，对符合纳入标准的31篇文章进行的meta分析［28］结果显示，与对照组相比，PCOS妇女的循环CRP高出96%，并且此项研究结果在排除PCOS患者与对照组之间的体质量差异因素后仍然存在。由此可知，PCOS女性的循环CRP升高与肥胖无关，二者独立相关。

此外，MORAN等［29］的研究显示，PCOS状态与CRP之间存在显著相互作用，非PCOS女性的CRP随着体质量减轻而下降，但PCOS女性则无此现象。这种体质量减轻对于降低PCOS女性的CRP浓度并无效果，表明PCOS女性需要更大的体质量减轻才能获得与非PCOS女性相当的心血管益处。同时，已知大量临床观察及研究表明，冠心病、急性冠脉综合征患者CRP往往明显升高，其可以反映动脉粥样硬化斑块成分并预测斑块破裂的可能性，是心血管疾病的独立预测因子［30］，而PCOS患者CRP水平较同龄健康者明显升高，且难以随体质量减轻而下降，这可能也进一步解释了PCOS作为心血管疾病高危因素的原因。

3.4 其他

在PCOS与炎症的研究中还发现了其与以下因素存在关联，包括单核细胞趋化蛋白1、血浆纤溶酶原激活物抑制剂（ plasma plasminogen activator inhibitor，PAI-1） 及IL-10等。其中，GONZLEZ等［31］的研究表明，与正常体质量对照组相比，正常体质量的PCOS患者单核细胞趋化蛋白1水平升高，差异有统计学意义。单核细胞趋化蛋白1在人体内可趋化单核细胞，提示PCOS患者存在较高的单核细胞水平，且二者相互促进。另外，针对7项关于PAI-1研究的meta分析结果显示，PAI-1与PCOS有显著相关性，且具有有力的显性遗传证据，同时PAI-1 4G/5G多态性似乎与PCOS发病的风险增加有关，然而这种关联的病因学机制以及与代谢综合征其他成分 （高血压、糖尿病等） 的相互关系，需要做进一步的研究［32］。IL-10是与肥胖及2型糖尿病相关的主要抗炎细胞因子［33］，由于PCOS可导致患2型糖尿病的风险升高，推测IL-10可能参与了PCOS的发病过程，但其机制及对PCOS患者肥胖等是否存在影响还需要更多研究证实。

综上所述，大量证据表明，PCOS是一种慢性炎症疾病，在其发生与发展中有大量炎性细胞因子参与。卵泡中炎性细胞因子水平升高，提示其是PCOS发病机制中的重要环节。同时，它参与了PCOS患者胰岛素抵抗及高雄激素血症的产生过程。而且，巨噬细胞及炎性细胞因子浸润在心脏产生的作用也与PCOS患者患心血管疾病的风险升高密切相关。因此，探讨PCOS与单核细胞及炎性细胞因子的关系有助于理解其发生过程，为进一步探索PCOS的具体发病机制及临床诊疗新方法提供重要思路。