艾司奥美拉唑镁肠溶微丸型片剂的制备

孙洋洋 刘俊

摘 要：目的：针对艾斯奥美拉唑美肠溶片制备方法进行分析；方法：采用流化床包衣技术设备来进行药物的制备；结果：增塑剂含量质量分数控制在25%左右，耐酸性会随片及辅料的质量不断增加而上升，所以增塑剂的用量也可以让片剂耐酸力得到改善，同时也可以避免片剂脆度过高的问题；结论：经过本文工艺所制成的药片释药性符合工业化生产的需要。

关键词：药剂学；微丸压片；响应曲面法；艾司奥美拉唑镁；耐酸力；肠溶微丸

艾斯奥美拉唑美最早推出于2002年，是奥美拉唑的一种异构体，也是全球首先采用氧化和曾工艺的质子泵抑制剂药物，和原有的奥美拉唑药物相比起来，其有着更为长久的抑酸疗效，同时用药量也大幅减少。但是艾斯奥美拉唑美药物非常容易在酸性环境下出现降解反应，直接服用可能直接在胃中完成整个反应过程所以需要制成肠溶剂，保证药效的正常发挥。现在我国有两种艾斯奥美拉唑美药物，分别是长荣胶囊和肠溶片，而肠溶片则采用了微丸压片工艺，所以技术难度较高，在制药过程中，包衣膜可能会出现一定的改变，但不能出现破裂，否则将会导致药物的耐酸性受到严重影响。本文针对其制备工艺进行了简要分析。

1 仪器与材料

LC-20AT高效液相色谱仪、UV-1800紫外分光光度计（日本岛津公司），Agilent1200高效液相色谱仪（Agilent科技公司），ZRS-8G药物溶出仪、FT-2000A脆碎度检查仪、YD-35片剂硬度仪（天大天发科技有限公司），BSA124S电子天平（德国赛多利斯公司），DPL-Ⅱ制粒包衣机（重庆精工制药机械有限责任公司），DP30单冲压片机（北京国药龙立科技有限公司），ZPT10旋转式压片机（辽宁天亿机械有限公司）。艾司奥美拉唑镁二水合物（METROCHEMAPIPRIVATELIMITED，印度），羟丙甲基纤维素HPMC（E5）]、胃溶型薄膜包衣预混剂（上海卡乐康包衣技术有限公司），羟丙纤维素[HPC（EXF），美国AQUALON公司]，EudragitL30D-55水分散体（德国EVONIK公司），蔗糖丸芯（杭州高成生物营养技术公司），柠檬酸三乙酯（TEC，蚌埠丰原涂山制药有限公司），聚山梨酯80（南京威尔化工有限公司），滑石粉（广西龙胜华美滑石开发有限公司），单-双硬脂酸甘油酯（湖南尔康制药股份有限公司），微晶纤维素（MCC105，JRSPHARMAGMBH&CO.KG;，德国），聚维酮（PVPk30）、交联聚维酮（PVPP-XL）（德国BASF公司），硬脂酸镁（安徽山河药用辅料股份有限公司）。

2 试验方法

2.1 艾斯奥美拉唑镁的稳定性测定

在本次实验当中，城区艾斯奥美拉唑镁二水合物原料108.5mg。将其置于100ml标度的两瓶当中，加入75%浓度的乙醇溶液溶解，并摇匀，制成艾斯奥美拉唑储备液以备使用。

之后称取约2ml上述储备液体，加入ph值为11的碱性溶液进行稀释，摇匀，作为浓度起始测试溶液。

另外称取艾斯奥美拉唑储备溶液共2ml，用上述75%乙醇溶液和ph值为1、4、6、6.8、7.4和11的硝酸盐缓冲溶液稀释，之后进行摇匀，在数个规定时间点上进行取样，按照相应的方法对峰面积进行测量，测定艾斯奥美拉唑药物的含量，对其在不同酸碱性溶液当中的稳定性进行分析和对比。

2.2 关于药物的制备

2.2.1 载药微丸。首先称取羟丙纤维素约10.4g，将其溶解于3：1乙醇纯净水溶液390g当中，加入800.26聚山梨酯，以及艾斯奥美拉唑镁二水合物56.42g以及碳酸钙18.2g，在正常室温条件之下进行10min的搅拌，高速分散均匀，之后称取40g糖丸在流化床当中，将金凤频率调味25Hz，进风温度控制为50℃，经过10分钟预热后即可采用硫化床底喷方式来将悬浊液进行包衣。在喷液完毕之后经过5分钟干燥，即可获得载药微丸。

2.2.2 制备隔离微丸。首先称羟丙甲纤维素e约523.4g以及羟丙纤维素exf7.8g，之后加入585g乙醇和195g纯净水所组成的混合溶剂当中，进行分散溶解，加以搅拌。将载药微丸52.8g置于流化床中，设置进风频率20～35Hz，进风温度45～55℃，预热10min后喷入隔离包衣液进行包衣，泵液频率为6～12Hz。喷液结束后，降低进风频率至15Hz，干燥5min，即得隔离微丸。

2.2.3 肠溶微丸的制备。称取单-双硬脂酸甘油酯2.54g加至62.4g热水中（温度不低于85℃），搅拌熔融完全，加入聚山梨酯800.51g和适量柠檬酸三乙酯，高速剪切分散2min，加入纯化水78g并搅拌至室温，边加边搅拌缓慢倒入169gEudragitL30D-55的水分散体中，搅拌5min，制成肠溶层包衣液。将隔离微丸76.8g置于流化床中，设置进风频率25～35Hz，进风温度25～35℃，泵液频率为3～9Hz，喷入肠溶层包衣液进行包衣。喷液结束后，降低进风频率至15Hz，干燥5min。将肠溶微丸平铺于托盘中，于38～42℃熟化2h。将肠溶微丸与相当于肠溶微丸质量3%的滑石粉混合均匀，备用。

2.2.4 微晶纤维素颗粒的制备。称取微晶纤维素335g置于流化床中，流化状态下采用顶喷工艺喷入质量分数5%的聚维酮K30水溶液制粒，进风频率20～30Hz，进风温度50～60℃，喷液频率为20～30Hz，喷液结束后，干燥至颗粒水分质量分数不大于3%。干燥后颗粒采用83μm筛进行筛分和整粒，备用。

2.3 含量测定

色谱条件与系统适用性试验：色谱柱用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-磷酸盐缓冲液（pH值7.3）（每1000mL中含磷酸二氢钠10.5mmol与磷酸氢二钠30.0mmol）-水（体积比35∶50∶15）为流动相，检测波长为302nm。艾司奥美拉唑峰的保留时间应不小于3.5min，理论板数按艾司奥美拉唑峰计算不低于2000。

3 结果和讨论

在不同的介质中，艾斯奥美拉唑的稳定性情况如标1所示。就如同药物本身性质一样，其在酸性介质当中的稳定性非常差，很容易出现降解，在碱性介质当中可以维持较高的稳定性，所以在制备和储存过程中，需要避免接触酸性辅料，也要避免暴露于酸性环境当中。

在后续研究中，采用了响应曲面法来开展研究，对于单个因素和多个因素之間的交互作用进行了分析，其无需多次实验的开展，具有较高的应用效果，将其应用到数值分析当中也可以让分析效率进一步提高。在本次研究中艾斯奥美拉唑镁肠溶片的成型影响要素可以分为三个方面，例如首先保证增塑剂的质量占比得到30%，辅料和微丸之间的质量比要达到2.7：1，并且鸦片压力达到10kN以上，在这种情况下，所制备的药片包衣效果即可得到保证。在后续试验当中，也证明了这种设计的合理性，可以适应于溶出的要求，药物的释放体现出了良好的特点，说明制备工艺已经具备良好的重现性。

参考文献

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