基于肿瘤干细胞学说分析恶性肿瘤的转移机制

杨颖颖

【摘要】临床治疗过程中对于肿瘤体积的缩小虽然具备较高的疗效，甚至也存在完全消解的可能性，但是并未将肿瘤干细胞完全消除，因此存在了恶性肿瘤发生转移的客观事实。本研究通过分析EMT上皮细胞间充质转化的结果，结合相关研究结论描述了恶性肿瘤的转移机制，旨在为恶性肿瘤的理论研究提供参考。

【关键词】肿瘤干细胞；恶性肿瘤；转移机制

【中图分类号】R733.4 【文献标识码】B 【文章编号】2095-6851（2017）12-0-01

引言

肿瘤是目前对于人类生命安全最大的威胁，其肿瘤干细胞的转移或复发也是临床治疗失败的主要因素，继而导致患者不治身亡。研究肿瘤转移一直以来都是医学领域的研究焦点，近些年来肿瘤干细胞学说对于其转移机制产生了全新认知，认为几乎所有肿瘤中都存在肿瘤干细胞，同时认为这样的情况是形成组细胞的主要因素。

一、肿瘤干细胞学说的起源与进程

早在上世纪中叶，相关研究提出肿瘤存在有可能来自部分干细胞的转化。而上世纪上世纪80年代部分学者提出具有织特异性的干细胞是主要引发肿瘤的起源细胞。之后相关研究表明，肿瘤形成机理与干细胞成熟和停滞存在较大关联性。以上所有研究仅局限于体外扩增的情况，而并非干细胞自我更新。

干细胞生物学进程中，验证干细胞的自我更新能力，是基于动物模型为进行实证研究的总结与发展，同时也对验证肿瘤干细胞创造了辩证分析的实践基础。在此基础之上1997年时，Bonnet等针对白血病患者进行了体内分离急性髓样细胞，并未发现成熟细胞的特征或标志物。其中，CD34+CD38-白细胞占细胞群体比例的5%左右，而将此细胞类型注射到小鼠模型体内，则可以形成AML急性髓细胞白血病特征，此项实验能够证明此类细胞具有自我更新能力，从而分化成为肿瘤细胞。这也是医学领域首次证实肿瘤细胞内存在干细胞的证据。直到2003年AI-Hajj在实体乳腺肿瘤细胞中分离出了CD44+与CD24-Aow的乳腺干细胞。之后相继有研究证实了前列腺癌、脑肿瘤、肺癌等肿瘤中存在干细胞。

2006年美国癌症研究协会对CSCs肿瘤干细胞进行了定义，明确指出肿瘤干细胞是肿瘤组织中具有复制能力和自我更新能力，以及潜在分化能力的子代原始细胞中癌细胞亚群。现阶段对于干细胞的作用机制并未形成完全统一。部分学者认为肿瘤干细胞源于已经发生癌性病变的原始祖细胞。其理论依据集中在祖细胞的瞬间扩增状态，并与肿瘤细胞的扩散繁殖具备同一特征，而且在保留部分具备着同等更新能力。而部分研究提出，肿瘤干细胞出现在正常干细胞组织中，其表型改变或者存在基因突变的累计才会形成肿瘤干细胞。艺术两种学术观点是目前对于肿瘤干细胞的理论解释，但肿瘤干细胞与正常干细胞的表型极为相似，而且能够呈现出形态扩增、更新复制、以及归巢和潜在的分化能力，因此后者学术观點并非完全没有理论根据。同时也有少数学者认为，肿瘤干细胞是正常干细胞在产生致癌突变后形成的，或者由分化细胞在分化成为成熟细胞后，以去分化形式产生的肿瘤干细胞。

综上所述目前可以完全证实的肿瘤干细胞特征，具备潜在分化能力和自我复制更新能力，同时具备较高的耐药性和致瘤性。肿瘤干细胞的高致瘤性导致化疗与放疗措施在临床治疗中并非十分敏感，以至于部分患者在接受放化疗后依然容易产生肿瘤复发和转移情况，从而严重影响到患者康复与存活几率。

二、EMT上皮细胞间充质转化

上皮细胞间充质转化，是重新定义上皮细胞通在间质表型产生的生物学特定转化程序。在国际EMT会议和冷泉港实验室会议中，将EMT的产生机制从生物学环境做出了区分，也再次提出了其转化过程中产生癌变的可能性。当细胞分化程序在上皮细胞发生转化的过程中受到侵袭时，细胞也会失去获得间质特征与上皮细胞特性从而产生抗凋亡、转移、以及侵袭的表型癌细胞特征。这样的情况导致其细胞本身具备了较强的耐药性，从而逃脱了免疫系统的全程监控，同时获得干细胞的复制性能。目前多数研究已经证实上皮细胞间充质转化是影响肿瘤干细胞形成的重要因素，可以视为肿瘤发生转移情况的形成机制之一。相关研究利用小鼠模型针对起源癌细胞进行了来源追踪，并在检测时发现诱发癌症的表皮同时存在不同部位突变而产生的基因表达。同时发现发毛囊中产生的肿瘤也通常发生在上皮细胞间充质转化的过程中，并形成恶性的间叶细胞瘤，但是发源于毛囊表皮的癌细胞则是高度分化后产生的上皮细胞癌细胞。

此类研究数据已经表明，在可能存在毛囊干细胞的上皮细胞间充质转化时产生过转移现象，也表明肿瘤细胞存在侵袭性特征。这样的结论与癌症表观遗传学，以及转录图谱起源对于影响癌基因靶向转变，从而得到上皮细胞发生高度分化，也能够说明细胞起源过程中上皮细胞间充质转化起到了推动作用。癌细胞在上皮细胞间充质转化的作用下被激活，形成了癌细胞的EMT过程。这样的结果也说明EMT上皮细胞间充质转化过程对于启动肿瘤干细胞具有促进作用。

三、肿瘤干细胞转移机制的研究方向

（一）定植趋化作用

Hermann等在实验中发现，当胰腺D133呈现出阳性肿瘤干细胞特征时，小部分细胞组织长期存在于系统的循环中，而肿瘤干细胞表达为CXCR4型趋化因子的形式，那么这部分细胞组织也是直接影响肿瘤细胞发生转移的客观条件。相关研究已经证实CXCR4的类型中，其蛋白表达在高度恶性的转移过程中，并形成了肿瘤细胞的表面特征。同时在Hermann等研究中也发现类似情况，运用药物拮抗CXCR4类型受到的肿瘤细胞影响，也会造成肿瘤细胞转移能力下降的情况。那么干细胞减少势必会造成肿瘤细胞的系统循环过程下对于肿瘤细胞转移产生的推动作用，也是主要的关键因素。但是这样的情况并不能完全说明转移机制的所有特征，尤其部分观点认为表达CXCR4对于肿瘤干细胞的形成并不具备理论依据，当配体SDF-1发生趋化作用时，在原发灶与转移灶之间也会同时产生相应的浓度指标和梯度分层。那么所有引导肿瘤干细胞进行转移的过程，是否可以认为与循环系统本身存在一定的关联性，并导致肿瘤干细胞发生最终的趋化作用，进而才产生了转移的情况。但是特定细胞或组织器官内，对于定向分化的肿瘤细胞而言并不具备完整的原始肿瘤特征。因此，现阶段对于肿瘤细胞发生转移的所有理论研究尚无可靠证据，那么也就不能完全显示出循环肿瘤干细胞是否存在干细胞的所有特性。endprint

（二）转移瘤形成机理

现阶段相关研究对结肠癌中的肿瘤细胞进行了实验分析，发现CD26在肿瘤干细胞中的形成机理与肿瘤受到转移或者侵袭存在标记物预测的内在关系性，然而在相关病例监测中，结肠癌患者只有不超过29.63%的比例存在CD26阳性的现象。相对而言所有转移后的肝病患者中，转移灶与原发灶的CD26阳性肿瘤细胞几乎被同时发现。那么在部分研究中，对于NOD-SCID的成瘤动物模型试验也产生了相似结论，当小鼠模型在接种了CD26的阴性或者阳性细胞时，都会产生成瘤的癌变结果，那么在接种过程的环境下，CD26对于小鼠模型已经产生了肿瘤细胞的形成作用，并同时存在CD26阳性的肿瘤干细胞和循环肿瘤细胞。这样的研究成果与此前Al-Hajj等的小鼠免疫模型接种方式得到的结论极为相似，在其研究中发现乳腺癌细胞中的CD44呈现出阳性特征，并且与CD24的表达甚至不表达的情况相近，那么肿瘤细胞也定然存在所有干细胞的临床特征。除此之外，相关研究已经通过ALDH1乙醛脱氢酶的研究，分析出乳腺癌肿瘤干细胞的标记物特征，以及富集肿瘤干细胞的特性。相关研究也对乳腺癌细胞进行了ALDH对比，认为富集肿瘤干细胞可以作为标记物特征，同时在NOD-SCID的小鼠模型接种实验中，所有研究结果集中显示出类似结果。ALDH的表达十分明显，而CD44的阳性特征与阴性特征同时存在，但ALDH呈现出低表达时，肿瘤干细胞也同时产生肿瘤侵袭，并明显存在转移能力。然而新研究显示，在肝细胞癌中ALDH1表达并未产生与肝癌肿瘤干细胞的明显关联性，因此可能仅为肝癌细胞产生分化结果的特定指标而不存在明显共性。

结语

综上所述，肿瘤干细胞的自我更新、分化、休眠、增殖、以及对于炎症因子的趋化性是产生药物抵抗作用的主导因素。所有研究对于调控机制的针对性也趋向于提供针对性治疗方案，从而约束肿瘤干细胞的转移能力和侵袭能力。那么同时运用放化疗进行抵抗，才能够降低患者肿瘤干细胞产生转移的风险，从而改善临床治疗效果。

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