骨癌痛中西医疗法研究进展

潘宁芳 胡华辉 杜伟斌 沈福祥

临床疼痛的治疗已被列入世界范围内解决肿瘤问题的四个重点之一，骨癌痛是肿瘤患者中较常出现的转移性疼痛，是造成肿瘤患者生存质量降低的主要原因，据统计，在肺癌、乳腺癌和前列腺癌等恶性肿瘤中常见骨转移的发生率分别高达30～40%、65～75%、65～75%[1]，并且早中期癌症患者中约有40%患者经历着不同程度的骨痛[2]，在晚期癌症患者中，这个数据则高达60～84%[3]。对于骨癌痛的治疗，常规的疗法即1986世界卫生组织（WHO）推荐的癌症三阶梯止痛疗法，但该疗法不良反应较多且长期使用容易产生吗啡耐受，研究[4-5]发现，吗啡为主的阿片类药物耐受发生率为35%～57%。因此在骨癌痛治疗中如何缓解吗啡耐受，寻求替代镇痛疗法，成为骨癌痛治疗的研究方向，本文就近几年治疗骨癌痛的中西医疗法做一综述。

1 骨癌痛的西医疗法

骨癌痛发病机制尚未完全明确。研究[5]发现，骨癌痛的致痛因素有骨破坏、肿瘤细胞和其周边相关细胞释放的因子等。目前西医对骨癌痛的治疗主要是采用能减轻阿片耐受的药物联合阿片类药物应用以达到镇痛和（或）延缓阿片耐受的作用。

1.1 双膦酸盐类药物 双膦酸盐类药物是一种人工合成的、可与含钙晶体高度亲和的焦磷酸盐类似物，其抗骨吸收功能强，可用于治疗骨质疏松症、晚期肿瘤骨转移等代谢性骨病[6]。现常用的为唑来膦酸，为第三代双膦酸，可以抑制因破骨活性增加而导致的骨吸收，并且可通过抑制甲醛戊酸通路中的酶系，抑制类异戊二烯的生物合成，从而诱导破骨细胞的凋亡[7]。目前，唑来膦酸已被美国临床肿瘤协会推荐为骨转移瘤的一线治疗药物[8]。杨梅等[7]研究发现唑来膦酸在治疗乳腺癌骨转移癌性骨痛时起到积极作用，可预防骨相关事件发生，在使用唑来膦酸治疗的81例乳腺癌骨转移导致的中重度骨痛中临床有效率达77.4%。李静等[9]研究得出唑来膦酸联合美施康定能减少美施康定的用量，有效控制骨癌痛。王娟毅等[10]研究发现，唑来膦酸联合放射治疗治疗骨癌痛的有效率（90.1%）明显高于单纯放射治疗（76.9%）。相较于吗啡为主的阿片类药物，唑来膦酸为主的双膦酸盐类药物具有良好的耐受性，不良反应和毒副作用更少，但其仍有引起低血钙、红斑样皮肤反应、肾毒性等不良反应的报道[11]。

1.2 作用于受体类药物 骨癌痛包含神经病理性疼痛和炎性痛两种疼痛性质,其疼痛程度与胆碱能神经及其受体有关[5]。常用的吗啡是阿片受体激动剂，为治疗骨癌痛的基础药物，主要是通过作用于中枢和外周的μ阿片类受体（MOR）使细胞膜超极化,降低神经元兴奋性,减少神经元轴突末梢神经递质的释放，从而阻断神经冲动的传递,起到镇痛作用，但长期应用吗啡会出现耐受性及身体依赖性[12]。

丁丙诺啡为μ阿片受体的部分激动剂，对于阿片受体有激动-拮抗性。武林鑫等[13]用丁丙诺啡与吗啡联合应用于骨癌痛大鼠治疗发现两者镇痛作用相似，各联合用药组与吗啡单独用药组给药后痛阈差异均无统计学意义，但丁丙诺啡与吗啡联合应用，可延缓吗啡耐受的形成。周亮等[14]用不同剂量丁丙诺啡与吗啡联合治疗，发现低剂量丁丙诺啡可延缓骨癌痛大鼠吗啡耐受，其机制可能是通过抑制中脑导水管周围灰质（PAG）和蓝斑（LC）以及腰段脊髓MOR的下调以及LC和腰段脊髓κ阿片受体（KOR）的上调来实现。

东莨菪碱为非选择性M受体拮抗剂,有改善微循环、中枢镇静、抑制痉挛等作用，已广泛应用于阿片类药物滥用的戒断治疗。周华成等[15]通过观察腹腔内注射毒蕈碱受体拮抗剂东莨菪碱对骨癌痛鼠吗啡镇痛效果的影响，发现在复合毒蕈碱受体拮抗剂东莨菪碱（0.5mg/kg）后，吗啡的镇痛效果得到提高，但单独应用东莨菪碱未见有镇痛效果，因此，认为在骨癌痛模型大鼠中，联合使用小剂量东莨菪碱（0.5 mg/kg）增强了吗啡的镇痛效果。

骨癌性疼痛临床难以得到有效缓解，其发病机制复杂多样。为寻求更多更优的治疗方案，研究者已把作用于骨癌痛发病机制的相关受体、通路和参与的细胞因子的药物作为新的研究方向[14-17]。但目前该类研究相关文献结果仍较少，其结果还有待进一步研究与验证。

1.3 抗癫痫类药物 骨癌痛既与炎症痛和神经病理性痛有所联系又有区别，其产生和维持涉及的肿瘤细胞种类、发生部位及骨破坏的严重程度与以上两种性质的病理疼痛均不相同[18-19]。学者们多主张联合用药，其中阿片类药物联合抗惊癫痫药物比较常见。

普瑞巴林是一种新型抗癫痫药物，为抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的衍生物，对于治疗神经病理痛也有较好疗效。姜迎海等[20]发现，鞘内注射普瑞巴林复合吗啡可提高骨癌痛大鼠的机械缩足阈和热刺激缩足阈，对骨癌痛大鼠有较好的镇痛作用。曹启旺等[21]将42例转移性骨癌痛患者随机分为安慰剂联合硫酸吗啡控释片治疗组（A组）和普瑞巴林联合硫酸吗啡控释片治疗组（B组），研究结果发现B组较A组疼痛视觉模拟评分（VAS）、暴发痛发作次数均显著降低，且B组患者硫酸吗啡控释片日均用量及不良反应发生率均明显低于A组，从而说明普瑞巴林联合硫酸吗啡控释片能有效减轻转移性骨癌痛，并可减少吗啡控释片用量及不良反应。加巴喷丁也是一种属于GABA衍生物成员的新型抗癫痫药，临床上多用于治疗神经病理痛。苏琳等[22]对临床80例骨癌痛患者治疗发现，芬太尼贴剂联合加巴喷丁可有效缓解骨癌痛，其镇痛效果优于单纯使用芬太尼贴剂。

2 骨癌痛的中医疗法

骨癌属中医“骨疽”、“骨蚀”、“骨痹”、“骨瘤”、“石痈”、“石瘤”等范畴。《灵枢·刺节真邪论》：“骨疼而肉枯，内伤骨为骨蚀，为昔瘤，以手按之坚，有所结，深中骨，气因于骨，骨与气并，日以益大，则为骨疽。”可见中医对骨癌及其疼痛的认识较早。中医认为，不通则痛，通则不痛。而疼痛又有虚实之分，因实者谓“不通则痛”，因虚者谓“不荣则痛”。骨癌痛发展到后期多虚实夹杂。

2.1 中药外用 王方圆等[23]研究通络散结凝胶外用对骨癌痛的影响，结果发现中药组大鼠体质量、热痛觉缩足潜伏期、机械性痛觉50%缩足阈值、患肢承重、胫骨骨密度在第16～21天时显著高于安慰剂组（P＜0.05或P＜0.01），中药组造模第16～20天自发性疼痛评分低于安慰剂组（P＜0.01），说明通络散结凝胶外用不但能显著改善骨癌痛大鼠自发性疼痛、机械痛和热痛觉，还可以改善骨癌痛大鼠一般状况、体质量及患肢承重及骨密度。

中药止痛巴布贴采用传统中药配方，并结合现代巴布剂工艺，制成外用中药止痛贴，具有活血化瘀、行气止痛、通络散结的功效。战祥毅等[24]研究发现，中药止痛巴布贴治疗疼痛有确切的疗效。姜涌等[25]进一步观察中药止痛巴布贴对骨癌痛大鼠痛行为及脊髓背角神经节即刻早期基因（c-fos）表达的影响，发现中药止痛巴布贴对骨癌痛有比较明显的镇痛作用，其作用是通过减少脊髓初级中枢c-fos的表达，从而改善中枢敏化来发挥其镇痛效果。

中药外用膏剂在临床和实验研究中均发现对骨癌痛有很好的止痛作用。肖俐等[26]用川乌、草乌、细辛、丁香、延胡索、川椒、桂枝、没药、干蟾皮、桂枝、全蝎、蜈蚣等制成温阳行气膏外用，治疗骨转移疼痛患者20例，总有效率在80%以上。刘耀等[27]对肺癌股骨癌痛模型小鼠研究发现镇痛膏对癌痛小鼠治疗有效，能够减轻痛行为，延缓骨破坏，其镇痛机制可能与外周和中枢机制共同参与有关。

2.2 针刺疗法 针刺是一种简便安全有效的中医镇痛疗法，电针在传统针刺基础上，结合电刺激的现代针灸疗法。经皮穴位电刺激疗法是一种经皮神经电刺激疗法结合穴位刺激的治疗方法。电针和经皮穴位电刺激疗法已是国际社会上公认的有效镇痛疗法，主要是通过促进内源性阿片肽的释放或激活阿片受体以发挥其镇痛的作用。有文献[28-30]研究表明，针刺可以有效缓解癌性疼痛。研究[30-31]发现，电针不仅对骨癌痛有良好的镇痛作用，而且提前介入电针干预可延缓骨癌痛吗啡耐受的产生，而吗啡耐受后介入电针治疗能够拮抗吗啡耐受效应。进一步探讨电针抗吗啡耐受的可能中枢机制发现，电针抗吗啡耐受效应可能与电针提高大鼠蓝斑核MOR阳性细胞表达有关[32]。张慧等[33]临床研究发现，在晚期肺癌伴骨转移患者常规口服止痛药物的基础上，联合中医护理干预和经皮穴位电刺激能有效缓解患者疼痛，改善患者生活质量。

3 小结

综上，西医疗法对骨癌痛镇痛有一定的疗效，是目前治疗骨癌痛的主要疗法。针对阿片类药物耐受及不良反应多，西医疗法已探索运用双磷酸盐类药物替代或减少阿片类药物用量，或者采用联合抗癫痫药物等减少阿片类药物用量并提高镇痛效果。但对于长期的骨癌痛的治疗，西医疗法仍不能起到长效的镇痛作用，且药物引起的毒副反应及耐受性仍是需要解决的问题。在骨癌痛的治疗上，中医疗法的优点在于不但可以镇痛，延长止痛时间，减少西药用量，副作用少，并且可以通过提高机体免疫力起到一定的抗癌作用。电针、中医药等疗法治疗骨癌痛可延长止痛时间、减少止痛药用量并有效缓解药物耐受。中医镇痛疗法研究尚缺少统一有效的临床评价标准，且临床及实验研究样本仍较少。骨癌痛病理机制复杂，在其治疗上，采取中西医结合治疗，尤其是电针和（或）经皮穴位疗法联合西医止痛药可作为今后治疗骨癌痛的新靶点。[本文受杭州市萧山区重大科技攻关项目（No.2017212）资助]