不同临床特点的布鲁氏菌病2例并文献复习

赵旭宏 金灵肖 洪江浩 张双丽 黄海珍 虞振平 喻成波

布鲁氏菌病是一种由布鲁氏杆菌引起的自然疫源性疾病，属于国家法定乙类传染性疾病[1]。人感染此菌后临床表现各异，常表现为发热、多汗、疲劳乏力、关节疼痛、全身酸痛、肝脾肿大等，如果病情迁延，可致败血症，甚至引起多器官多系统功能受损，城市多表现为散发病例，边远农村偶尔可集中发病，临床中易引起误诊、漏诊[2]。现对浙江大学附属第一医院浦江分院感染科收治的2例布鲁氏菌病患者的临床资料进行回顾性分析，并作文献复习。旨在提高基层临床医师对布鲁氏菌病的认识能力，避免或减少误诊、漏诊，积极治疗，改善预后。

1 病例资料

病例1：男性，45岁，个体经营者。既往体健，因发热5天于2016年4月8日收住院；入院前5天出现发热，体温波动在38～39.5℃，伴有头痛、肌肉酸痛，少许咳嗽，多汗，无畏寒、无恶心呕吐，无尿频及尿痛，无腹痛及腹泻。入院查体：神志淡漠，颜面潮红，余无明显阳性体征。辅助检查：血常规正常，C反应蛋白（CRP）∶23ng/mL，血沉 35mm/h，肝肾、电解质、凝血功能均正常，肺CT无明显异常，拟“上呼吸道感染”收住院。入院后给予支持对症处理3天仍有高热，头痛及肌肉酸痛。补充追问病史患者近6个月有养羊，羊粪接触，徒手接生幼羊史。血培养：马耳他布鲁氏菌阳性，临床考虑布鲁氏菌感染，诊断明确后予以多西环素0.1g，口服1天2次+利福平针剂0.6g，静滴1天1次，辅以护肝治疗，5天后体温逐渐恢复正常，巩固治疗3周，病情康复出院。

病例2：男性，56岁，农民，入院前6个月出现尿频、尿急，小便20～30次/天，伴会阴瘙痒等不适，在当地医院以“泌尿系感染”就诊，体温波动在38～39℃之间，给予左氧氟沙星等抗感染及对症治疗，发热持续。转来我院拟“尿路感染”收住。入院后追问病史患者家中养羊，屠宰羊，常接触生羊肉。既往有长期饮酒史。入院体检：神志淡漠，肝病面容，神经系统无阳性体征。血常规：白细胞：4.1×109/L；CRP20mg/L；血培养：马尔他布鲁杆菌阳性；肝功能：谷丙转氨酶（ALT）82U/L，谷草转氨酶（AST）179U/L，肝胆脾胰+双肾 B超：肝硬化倾向，脾大，双肾未见异常。入院后考虑布鲁氏菌感染，给予多西环素、利福平抗感染；护肝、退热等对症治疗2周，尿频尿急症状明显好转；仍有反复发热，伴头痛，体温在38～40℃间波动，每日有2～3个发热波峰。因反复发热体质消耗，精神软弱，遂转入浙江大学附属第一医院就诊。腰穿检查：脑脊液未见异常，血象一过性三系减少，骨髓活检排除了血液系统疾病，正电子发射计算机断层显像（PET-CT）未见1，6-二磷酸果糖（FDG）代谢明显异常增高灶；先后予以复方磺胺甲恶唑片（SMZco）、莫西沙星、利福平、多西环素等抗感染治疗2周，体温顽固不退，长时间发热及大量出汗，机体持续消耗。再次辗转上海华山医院诊治。继续给予“多西环素、利福平”为主的方案辅以护肝对症支持治疗，3天体温降至正常（总热程约50天），病情稳定好转并带药出院。上级医院检查：布鲁菌抗体：1∶6400；结核感染T细胞检测（TSPOT）：结核分枝杆菌（MTB）抗原 ESAT-6＞20，MTB 抗原 CFP-10＞20，TSPOT 结论阳性。2017年 4月18日腹部B超：酒精性肝硬化，脾大，门脉增宽。肺部CT：右肺上叶小斑片状高密度影，感染性病变考虑。2017年4月27日骨髓细胞学无血液病表现。2017年5月2日白血病免疫分型：未见异常淋巴细胞群。2017年5月8日（骨髓活检）：造血组织增生十分活跃，伴T淋巴细胞活跃增生，CD（分化簇）3（+），CD20（-），CD45（LCA）（+），髓过氧化物酶（MPO）（+），CD138（散+），CD235（+），CD117（散+）。2017 年5月5日全身断层显像：（1）肝脾大，FDG代谢略增高，全身骨髓FDG代谢略增高；右肺上叶可见小斑片状高密度影，FDG代谢未见异常，左肺上叶尖后段小结节灶，FDG代谢未见异常增高；纵隔和双侧肺门淋巴结显示，FDG代谢增高；余扫描（包括脑）未见FDG代谢明显异常。（2）双肺支气管病变。腰椎核磁共振（MR）未见椎旁脓肿。华山医院诊断为：（1）布鲁氏菌病；（2）酒精性肝病。

2 讨论

本组2例患者均严格按照原中国卫生部发布的布鲁氏菌病诊断标准[3]诊断：（1）发病前有无密切接触史等；（2）疑似的临床表现：发热、多汗、乏力、关节损害、淋巴结肿大、肝脾大等；（3）血液、骨髓、脑脊液等体液和组织标本中分离出布鲁氏菌；（4）排除其他疾病。2例确诊布鲁氏菌病患者给予多西环素+利福平，第1例治疗3周后治愈出院。第2例因病情迁延，反复发热，初始多西环素治疗1周，后再加用利福平治疗10天，仍发热不退，改用多西环素+莫西沙星2周，体温仍持续高，后期再改用多西环素+利福平3周康复出院。

布鲁氏菌病是由布鲁氏杆菌引起的急、慢性传染病，羊为主要传染源，牧民或兽医接羔为主要传播途径。人群普遍易感，多见于牧区，近年来由于畜牧业的发展，养殖户增多，布鲁氏菌病逐渐蔓延，非流行区多呈散发，发病率有上升，感染方式也多样化[4]。我院2例布鲁氏菌病患者都有羊接触史，1例是徒手接生羊羔，另1例反复接触羊粪、宰羊及接触生羊肉。症状表现各异，第1例以不规则发热为首发症状，第2例有长期饮酒史，病程超6个月，且以尿频、尿急为首发症状。

布鲁氏杆菌侵入人体引起全身单核巨噬细胞增生，多系统均可受累，典型临床表现为长期间断低热或中度发热，伴发汗、乏力、关节肿痛、肝脾肿大，男性可有睾丸肿痛。本研究病例均系中年男性，第1例因卡他症状而误诊为呼吸道感染，另1例因尿频、尿急等症状误诊为尿路感染，病史追问有羊接触史，血培养阳性提供确诊的依据。两例患者均在1周内确诊，初始治疗方案虽相同，热程却表现迥异，第1例无基础疾病，表现为急性起病，短期内发热，给予多西环素抗感染及对症治疗第5天，病情控制迅速，未出现明显并发症；第2例有长期饮酒史，体温反复，有高热，神志淡漠，治疗3周发热未控制，虽然脑脊液检查及颅脑MR未见迁徙性病灶，但病程半年以上，经久不愈，考虑原因有两方面：一是长期饮酒有酒精性肝硬化，免疫力低下；二是屠宰羊反复接触布鲁氏菌，不同批次的病原体反复感染易慢性化，机体免疫系统清除细菌不完全，致使不同批次残留的布鲁氏菌潜伏期各异，病程迁延。

布鲁氏菌病累及肾脏并不少见，表现为轻微的蛋白尿以及血尿素氮和肌酐升高。国外已有布鲁氏菌病合并间质性肾炎、肾盂肾炎、IgA（免疫球蛋白A）肾病及膜性肾病的个案报道[5]。我国亦有多例合并肾脏病的报道[6]。布鲁氏菌病合并肾脏损伤主要有3种类型：（1）急性间质性肾炎伴蛋白尿、血尿、尿频和排尿不适，常见于布鲁氏菌病感染急性期，病因主要与间质免疫反应有关；（2）慢性间质性肾炎，与肾结核或慢性肾盂肾炎类似；（3）免疫复合物介导的肾小球肾炎，与循环抗原抗体复合物沉积于肾小球基底膜及上皮细胞有关。第2例病人热程长，与其反复接触感染、菌量多以及长期饮酒机体免疫力低下等因素有关[7]。另外，第2例患者肝脾肿大，一过性三系减少，考虑存在布鲁氏菌病合并嗜血综合症，这可能与肝脏内有大量巨噬细胞聚集，活化后释放细胞因子导致血管炎症及组织坏死有关[8]。巨噬细胞活化后产生了大量细胞因子，如干扰素γ、可溶性白细胞介素（interleukin，IL）-2受体、肿瘤坏死因子 α、白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）及白介素-18（IL-18）等，这些细胞因子反过来促进淋巴细胞和巨噬细胞的增殖，导致血细胞被吞噬或遭到破坏[9-10]，未成熟的树突状细胞能吞噬炎症因子损伤的原始细胞[11]，外周血三系明显下降。此外，该患者TSPOT强阳性，虽未发现有实质性结核病灶，但此患者免疫力低下，不排除今后结核活动的可能。治疗上有利福平针对胞内菌，对防治结核活动有预防效果，利福平疗程主要考虑布鲁氏菌感染的因素，为6～8周。

布鲁氏菌病发病既有细菌毒素作用，也有变态反应的参与，其发病过程甚为复杂[12]。临床上部分布鲁氏菌病经久不愈，考虑其荚膜能够抵抗吞噬作用引起机体慢性感染，普通药物很难进入细胞内杀死细菌，且容易变异复发。Skalsky等[13]对1981～2007年治疗布鲁氏菌病临床试验进行了系统复习及分析，临床药物有链霉素、多西环素、庆大霉素、复方磺胺甲异恶唑、利福平、喹诺酮类和头孢曲松等。布鲁氏菌病的最佳治疗方案为联合治疗；最常见是多西环素和利福平联合，单药治疗往往效果不满意。利福平作为最常见联合用药，能进入细胞内抑制布鲁氏菌核糖核酸聚合酶的活性，干扰三磷酸核糖核苷在病菌DNA模板上合成，抑制细菌DNA合成，具有较好的抑菌效果[14]。布鲁氏菌属治疗应坚持足疗程、联合治疗原则，以彻底消灭胞内布鲁氏菌属。Skalsky等[13]建议布鲁氏菌病最佳方案为多西环素、氨基糖苷类及利福平联合治疗，其中氨基糖苷类疗程为7～14天；多西环素、利福平的疗程为6～8周。第2例患者最主要是多西环素+利福平方案，没有联合氨基糖苷类治疗，是出于该患者存在肾功能轻度异常风险的考虑。

通过本文2例患者临床特征及治疗难易程度分析，在临床实践中当遇到不明原因发热或高度乏力或伴有多系统临床症状，需仔细追问有无羊接触史，应想到布鲁氏菌病感染的可能，即使在血培养中未培养到布鲁氏菌，也需要检测布鲁氏菌抗体或尽快进行骨髓检查或骨髓培养，防止误诊或漏诊。