胡晓梅中西医结合治疗骨髓增殖性肿瘤经验

朱世荣 李雨蒙 王明镜 赵 攀 范 腾 朱千赜 胡晓梅

骨髓增殖性肿瘤（MPN）是一类造血干细胞异常克隆增殖性疾病，以真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和骨髓纤维化（MF）最常见[1-2]。近年研究[3]发现，JAK-2/V617F、CALR、MPL 等基因突变与MPN预后密切相关。目前，我国临床用药仍较单一，多局限于传统治疗方法如羟基脲、干扰素等，或联合抗血栓治疗，而JAK抑制剂、端粒酶抑制剂、抗纤维化药物等新的药物仍较缺乏[4]。中医认为，该病属于“癥瘕”、“积聚”等范畴，中医血液病专家建议该病命名为“血积”[5]。胡晓梅，主任医师，博士生导师，中国中医科学院中青年名中医，从事中医血液病临床工作30余年，积累了丰富的临床经验，形成自己的思辨特色。胡晓梅老师汇通中西，将西药剂量减低或停用，中医以益气解毒化瘀为法，治疗MPN效果显著。现将胡老师治疗MPN的经验介绍如下，以飨同道。

1 “虚、毒、瘀”是MPN的共同病理因素

虚是疾病之本：明代李中梓在《医宗必读》中指出：“壮人无积，虚人则有之”、“积之成也，正气不足，而后邪气踞之”。胡老师对该病之虚加以阐释：（1）《景岳全书·积聚》中明确指出“凡脾肾不足及虚弱失调之人，多有积聚之病”，说明积聚之病多因虚而生；（2）临床常有乏力症状，缠绵难愈，具有虚证表现；（3）现代医学认为，MPN是多能造血干细胞水平克隆性的一组异质性疾病，与患者自身易感性有关[1-2]。

毒为疾病之性：清·尤在泾在《金匮要略心典》云：“毒，邪气蕴结不解之谓。”胡老师对该病之毒加以阐释，将其归为广义之毒：（1）MPN性质为肿瘤性疾病，《释名》曰“∶瘤，流也，血流聚所生瘤肿也。”从病机上讲，该病因邪聚而成，邪聚不解而成毒，具有毒的病性；（2）该病日久，邪气加重，正不胜邪，具有毒的病性；（3）研究[6]发现，MPN 存在 JAK-2/V617F、MPL、CALR等基因突变，与疾病进展相关，具有毒的病性。

瘀为疾病之急：《说文解字》说：“瘀，积血也。”瘀既为病理产物，又为致病原因之一。《诸病源候论》有“瘀久不消而变成积聚癥瘕也”之说。可见瘀血与MPN关系密切。胡老师对该病之瘀加以阐释：（1）从该病症状来看，患者有口唇青紫、肝脾肿大、舌暗红，脉弦涩等瘀血表现，这是活血化瘀法的应用基础；（2）结合现代医学研究[4]，血栓形成和出血是MPN患者最显著的并发症，并且是患者致残和死亡的主要原因；（3）基因突变对于MPN患者尤为重要，会大大增加血栓事件的发生[7]。

2 益气解毒化瘀是治疗MPN的基本大法

MPN发生发展与虚、毒、瘀三者密切相关。可分为虚实两端，虚者为正气之虚，实者为邪气之盛，即毒、瘀之盛。正虚与邪实相互影响，正虚为本，正虚受邪，邪聚为毒，毒积成瘀，此为正虚导致邪实；或毒瘀既成，耗伤正气，加重正虚，此为因实致虚。胡老师指出，该病在演变过程中内邪滋生与正气亏损伴随疾病始终，多表现为正气不足而难以解毒化瘀，同时毒附于瘀而难以清解，瘀附于毒而难以疏通，从而形成毒瘀交阻、耗伤正气之势。故治疗当以益气化瘀解毒立法，多以四君子汤益气、血府逐瘀汤化瘀以及半边莲、白花蛇舌草、猫爪草、龙葵、夏枯草、重楼等解毒。三者多并存又各有侧重，若正虚明显，多用薏苡仁、炙黄芪、陈皮、炒白术等以益气健脾；邪实明显，多用三棱、莪术、猫爪草、水蛭等活血、解毒之品。总之，益气解毒化瘀为治疗MPN基本大法。

3 案例举隅

例1：尤某某，男性，50岁。2015年8月15日初诊。患者1个月前体检发现血红蛋白（Hb）增高（＞185g/L），之后多次复查血常规示血红蛋白水平增高，最高达203g/L。骨髓穿刺检查提示：骨髓增殖性疾病。基因检测JAK-2/V617F（+），无脾肿大，外院诊断为真性红细胞增多症（PV），给予西药治疗：羟基脲0.5g/次，1 天 3 次，阿司匹林 0.1g/次，1 天 1 次。患者服用西药疗效不佳，血红蛋白控制不稳定，波动在170～200g/L之间，求助于中西医结合治疗，遂至胡老师门诊。既往有高血压与脑梗病史。就诊时症见：乏力明显，面唇紫暗，头晕头胀，言语不利，饮食可，眠可，二便调，舌暗红，苔薄白，脉弦。查体：腹部未及包块。血常规：血红蛋白（Hb）186g/L，白细胞（WBC）5.49×109/L，血小板（PLT）110×109/L。西医诊断：骨髓增殖性肿瘤（MPN）/真性红细胞增多症（PV）；中医诊断：血积；辨证：气虚血瘀，毒热内结；治法：益气化瘀，清热解毒；拟四君子汤合血府逐瘀汤合全蝎散加减：党参20g，茯苓、炒白术各15g，炙甘草5g，炙黄芪20g，生地 15g，桃仁、红花各 10g，赤芍 15g，川芎 10g，柴胡6g，桔梗、枳壳、川牛膝各10g，全蝎6g，土鳖虫、重楼各10g，半边莲30g，夏枯草20g。煎汤取汁400mL，分早晚2次口服。继续给予原剂量羟基脲、阿司匹林口服。二诊（2015年9月8日）：乏力较前减轻，余无特殊不适；舌暗红，苔薄白，脉弦。血常规示：Hb 150g/L，WBC 3.6×109/L，PLT 88×109/L。因患者乏力症状改善，正气有所恢复，故加大解毒之力，于前方加白花蛇舌草10g，龙葵30g。同时考虑到血小板降低，故减低羟基脲剂量为0.5g/次，隔日1次，并停用阿司匹林。三诊（2015年10月22日）：乏力症状已除，无特殊不适；舌暗红，苔薄白，脉弦；血常规示：Hb 139g/L，WBC 4.29×109/L，PLT 125×109/L。因患者已无乏力之症且血小板恢复正常，故于前方加三棱、莪术各10g，增加破血之力。维持低剂量羟基脲0.5g/次，隔日1次。四诊（2015年12月3日）：偶有乏力，舌稍暗，边稍有齿痕，苔薄白，脉小弦。血常规示：Hb 138g/L，WBC 4.51×109/L，PLT 134×109/L。因患者再次出现乏力、舌边有齿痕等气虚之症，恐破血伤及正气，故前方去三棱、莪术，加麸炒薏苡仁20g，改炙黄芪30g，增强益气扶正之功。维持低剂量羟基脲0.5g/次，隔日1次。五诊（2016年1月5日）：无特殊不适，舌淡红，舌边已无齿痕，苔薄白，脉弦。血常规示：Hb 149g/L，WBC 4.33×109/L，PLT 212×109/L。因患者气虚之症已除，以邪实为主，故前方加山豆根、石见穿、地龙各10g以解毒活血。维持低剂量羟基脲0.5g/次，隔日1次。随访6个月余，至2016年8月底，患者羟基脲用量已由最初的0.5g/次，1天3次减量至0.5g/次，隔日1次，维持治疗，停用阿司匹林已10个月，Hb稳定在140g/L左右。

按：胡老师在治疗时，强调该病病机为“热毒为重”，并指出这类患者容易合并高血压或脑梗，而出现热毒亢盛、阳亢风动所致的头晕头胀、言语不利等症。故以四君子汤合血府逐瘀汤合全蝎散加减治疗。四君子汤专主于虚，血府逐瘀汤专主于瘀，全蝎散专主于解毒化瘀。胡老师从虚、瘀、毒入手，随症各有所偏重。正虚明显，多用薏苡仁、炙黄芪等益气扶正，毒瘀较重，多用地龙、石见穿、三棱、莪术等解毒活血，并适当减低西药剂量或停用西药。

例2：董某，男性，63岁。2015年10月21日初诊。患者诉3年前体检查血常规示血小板增高（＞450×109/L），未予以重视。近日乏力、头晕症状明显，多次复查血常规示血小板计数增高，最高达660×109/L。骨穿检查示：骨髓增殖性疾病。基因检测JAK-2/V617F（+），无脾肿大，拒绝西药治疗，求治于胡老师。就诊时症见：乏力明显，偶有头晕头痛，食欲欠佳，眠可，二便调，舌暗，舌体胖大，边有齿痕，苔薄白，脉弦。既往有脑梗病史。查体：腹部未及明显包块。血常规：Hb 131g/L，WBC 4.4×109/L，PLT 621×109/L。西医诊断：骨髓增殖性肿瘤（MPN）/原发性血小板增多症（ET）；中医诊断：血积；辨证：正气不足，毒瘀阻滞；治法：益气扶正，化瘀解毒；拟四君子汤合血府逐瘀汤合三棱莪术汤加减。党参、炒白术、茯苓各 15g，炙甘草 5g，炙黄芪、生地各 20g，川芎 15g，桃仁、红花、三棱、莪术各10g，石见穿、龙葵、半枝莲、夏枯草各20g。煎汤取汁400mL，分早晚2次口服。同时给予低剂量羟基脲：0.5g/次，1天1次。二诊（2015年11月4日）：乏力症状未见明显改善，食欲较前稍有好转，舌暗，舌体稍有回缩，苔薄白，脉弦涩。查血常规：Hb 167g/L，WBC 8.84×109/L，PLT 702×109/L。因患者正虚未见明显改善，故于前方加大党参用量至20g，炙黄芪30g，薏苡仁20g。维持低剂量羟基脲0.5g/次，1天 1次。三诊（2015年 12月 22日）：乏力明显改善，食欲好转；舌暗，舌体稍大，脉涩。查血常规：Hb 144g/L，WBC 8.03×109/L，PLT 560×109/L。本次就诊患者正气恢复，故可加大解毒化瘀之力，于前方加重楼、山豆根各10g，白花蛇舌草20g。维持低剂量羟基脲：0.5g/次，1天1次。四诊（2016年2月6日）：偶有头部不适，余无特殊不适，舌暗，舌体明显缩小，齿痕减少，脉小弦。查血常规：Hb 136g/L，WBC 4.22×109/L，PLT 475×109/L。患者正气有力抗邪，但仍有瘀血之象，于前方加水蛭10g，地龙6g。维持低剂量羟基脲：0.5g/次，1天1次。随访6个月余，至2016年8月底，患者无特殊不适，舌边齿痕显著减轻，PLT稳定在450×109/L左右。

按：胡老师在治疗本例患者时，强调该病病机为“血瘀为甚”，这类患者容易合并脑梗，出现瘀血阻络、血脉不通所致的头痛等症。本患者在治疗过程中，虚、实表现明显，但以正虚为主。故治疗时时刻顾护胃气，多用党参、炙黄芪、薏苡仁等益气扶正。待胃气恢复，抗邪有力，加大重楼、山豆根、白花蛇舌草等化瘀解毒之力。经6个月诊治，患者无特殊不适，PLT维持稳定。

例3：王某某，男，62岁。2013年6月17日初诊。2013年4月患者自觉脾大于北京某医院就诊，查血常规：Hb 125g/L，WBC 11.38×109/L，PLT 476×109/L；骨髓象：增生Ⅲ～Ⅳ；骨髓活检：骨小梁间成纤维细胞增生；Gomori∶++++；基因检测 JAK-2/V617F（+）。诊断为“原发性骨髓纤维化”，给予羟基脲、干扰素及沙利度胺治疗。近日，患者因不能耐受西药副作用而求治于胡老师。就诊时症见：乏力、腹中包块，头痛明显，饮食欠佳，眠可，二便调，舌质暗红，苔薄白，脉细缓。查体：腹部可触及巨大包块。B超示：脾大（19.1cm×17.5cm）。西医诊断：骨髓增殖性肿瘤（MPN）/骨髓纤维化（MF）；中医诊断：血积；辨证：正气不足，毒瘀阻滞；治法：益气扶正，化瘀解毒；拟四君子汤合血府逐瘀汤合三棱散加减。党参15g，炒白术、茯苓各 12g，炙甘草 10g，炙黄芪 30g，赤芍20g，桃仁 12g，红花 10g，川芎 15g，三棱、莪术、醋鳖甲、石见穿各10g，生山楂20g，夏枯草 10g，半边莲 12g，白花蛇舌草、重楼各 10g，青黛 6g，龙葵 30g，地龙 10g。煎汤取汁400mL，分早晚2次口服。二诊（2013年7月22日）：头痛不显，乏力、腹胀、饮食不佳等症未见明显改善，舌暗红，苔薄黄，脉细弦。查血常规：Hb 136g/L，WBC 10.4×109/L，PLT 388×109/L。脾胃虚弱，失于运化，前方加陈皮12g，厚朴10g，薏苡仁20g，并加大剂量党参20g，炒白术、茯苓各15g以健脾助运，龙葵45g，青黛10g解毒化瘀。三诊（2014年8月20日）：乏力、腹胀减轻，食欲较前好转，腹部触及包块，舌红，苔薄白，脉细弦。查血常规：Hb 129g/L，WBC 6.48×109/L，PLT 327×109/L。患者脾胃之气渐复，可加强解毒、化瘀之力，于前方加山豆根10g，猫爪草20g，调整剂量青黛12g。四诊（2014年 9月 20日）：无特殊不适，腹中包块较前缩小变软。查血常规：Hb 133g/L，WBC 7.46×109/L，PLT 299×109/L。患者虽无不适，但腹中包块未除，故于前方加生牡蛎20g，赤芍15g以活血消癥。随访6个月余，患者诉诸症未发，腹部彩超示脾脏较前缩小，血象维持稳定。

按：胡老师在治疗本例患者时，强调该病病机为“毒瘀积聚成块”。这类患者多有脾肿大，出现毒瘀积聚、结块不散所致的腹中包块、头痛等症。该初诊时毒瘀重伤正气，致正气无力抗邪。方中党参、炒白术、炙黄芪、炙甘草等一则益气以扶正，二则寄希望于扶正而解毒、化瘀。经治疗后，患者正气渐复，毒瘀交阻可见破解之象而加大山豆根、猫爪草等解毒化瘀之品。待患者正气充足、毒瘀交阻之势已破，加用牡蛎、赤芍、青黛等以破血、消癥。经6个月诊治，患者症状明显改善，脾脏亦缩小，血象维持稳定。

综上所述，骨髓增殖性肿瘤表现为血细胞生成增加，基因突变导致疾病预后不良。PV、ET以及MF之间常可相互转化，不仅容易并发血栓形成事件，而且有转化为急性白血病的趋势。西医治疗以羟基脲、干扰素降低肿瘤负荷为主。该病病程较长，中医药可在该病的治疗中发挥重要作用，中西汇通，减少使用西药或减低西药剂量，尤其年轻患者应防止长期使用西药带来的二次疾病，积极发挥中医优势，从“虚毒瘀”入手，以益气解毒化瘀为大法，同时结合PV、ET以及MF各自的临床特点，辨证加减，可以降低并维持稳定血细胞水平，改善临床症状，预防疾病进展，减少并发症的发生。