氟维司群联合用药治疗晚期乳腺癌应用进展

汪燕刘莉

乳腺癌发病率以每年5%的惊人速度不断增长，且发病率出现年轻化的趋势，已位居中国城市女性恶性肿瘤之首[1]。即使可以被早期发现并诊断，仍有30%～50%原发乳腺癌手术后最终会出现局部复发或远处转移[2]。晚期乳腺癌治疗的目标是缓解症状、延长患者的生存时间和提高生存质量[3]。雌激素抵抗疗法是目前雌激素受体（ER）阳性乳腺癌的首选方法[4]，例如：通过促黄体激素释放激素类似物（LHRHa）如戈舍瑞林来抑制卵巢功能[5]，使用芳香酶抑制剂（AIs）如依西美坦、来曲唑、阿那曲唑来抑制体内雌激素的生物合成[6]以及使用选择性雌激素受体调节剂（SERMs）如他莫昔芬（tamoxifen，TAM）来竞争性拮抗ER[7]，或者用纯抗雌激素剂氟维司群（fulvestrant）来促进ER的降解[8]等。近年来，以氟维司群为代表的选择性雌激素受体下调剂（SERDs）越来越得到人们的重视。氟维司群（商品名：Faslodex）是一种新型抗雌激素药物，于2002年和2011年分别在美国和中国上市，用于内分泌治疗后进展的绝经后ER阳性的晚期转移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）[9-11]。无论250mg还是500mg氟维司群单独使用，在绝经后ER阳性的MBC二线和一线内分泌治疗中均有较好的效果[9-10]。由于乳腺癌治疗中可用的药物具有不同的作用机制，所以药物组合用药是改善治疗效果的合理方法。为了探索氟维司群在其他治疗模式中的疗效和安全性，许多临床研究将氟维司群与其它药物进行了联用。本文主要综述氟维司群联合其他药物在MBC中的应用进展。

1 氟维司群联合其他内分泌治疗

临床前药理实验[12]显示，氟维司群在低雌激素环境中可能具有更高的功效，因而，氟维司群和AIs的组合可能是最佳疗法，可以通过下调雌激素受体和抑制雌激素的合成来产生完全的雌激素阻断。为了验证这个设想，在转移性HR+乳腺癌患者中进行了两项随机试验，以确定氟维司群和阿那曲唑的组合是否优于阿那曲唑治疗。一项是氟维司群和阿那曲唑联用的III期临床试验（FACT）[13]。本试验中将514例内分泌耐药首次复发的乳腺癌患者随机分为氟维司群250mg联合阿那曲唑组及单用阿那曲唑组。结果显示，所有评估指标（疾病进展时间、总生存时间、临床获益率）在两个治疗组之间是相似的，例如，疾病进展时间（time to progression，TTP）（10.8与 10.2个月，危险比=0.99；95%CI：0.81～1.20；P=0.91），总生存时间（overall survival，OS）（37.8与 38.2个月，危险比=1.0；95%CI：0.76～1.32；P=1.00）。毒副作用分别表现为胃肠道疾病（25.2%比28.9%）、关节疾病（27.6%比26.6%）、潮热（13.8%比24.6%）和血栓栓塞事件（1.6%比2.3%）。研究人员因此得出结论：在转移性乳腺癌患者中，与单用阿那曲唑相比，氟维司群250mg联合阿那曲唑在临床疗效上并无优势。值得注意的是，本研究中大约三分之二的患者前期曾接受过他莫昔芬治疗。另一项类似的试验是随机III期一线试验（SO226）[14]，694名绝经后患者被随机分配到阿那曲唑单用组及联用氟维司群250mg组。结果显示，联用组中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）优于单药组（15.0个月比 13.5个月，风险比 HR=0.80；95%CI：0.68～0.94；P=0.007），联用组OS也优于单药组（47.7个月比41.3个月，HR=0.81；95%CI：0.65～1.00；P=0.05），两组之间的毒副作用在等级比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。该项临床研究中阿那曲唑组中有将近一半的患者在进展后转入氟维司群联用组，统计结果表明，氟维司群与AIs联用可以提高疗效。并且发现先前无辅助他莫昔芬治疗的患者PFS差异更高一些，表明联合用药可能对原发性MBC更有效。这两项临床研究的实验设计基本相同，却得出几乎完全相反的结论，这可能与乳腺癌情况复杂，分类繁多，患者入组前的情况缺乏一致性有关。

2 氟维司群联合靶向药物

尽管大多数激素受体（hormone receptor，HR）阳性（HR+）乳腺癌患者受益于一线内分泌治疗，但其中许多患者对这些药物会产生耐药性，这种耐药性可能是由于几个因素：如雌激素受体1（estrogen receptor 1，ESR1）基因中编码ER的突变，CDK4/6的活性增加，以及信号通路如PI3K/Akt/mTOR、HER2/MAPK的上调等[15-17]。靶向治疗的发展，改变了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗。内分泌治疗与靶向药物的结合是一个发展中的领域，这种组合疗法可能会增加或恢复患者对内分泌治疗的敏感性。最近，AIs与靶向mTOR的药物依维莫司联合治疗方案已被批准用于转移性HR+乳腺癌[18-20]。临床前和临床研究[21]已经证明，ESR1突变在以前接受AIs治疗的转移性乳腺癌患者中很常见；ESR1突变可以促进雌激素非依赖性ER活性，并且最终在获得抗性的患者中促进肿瘤生长。因而，ESR1中突变的激活可能是获得性耐药的关键机制，可能是内分泌治疗产生耐药性的一个重要原因。此外，有数据支持突变的ER蛋白亦能被氟维司群降解，因此，对先前接受AIs的患者来说，CDK4/6或mTOR抑制剂联合氟维司群可能会具有更好的疗效[22]。

2.1 氟维司群与细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂组合 HR+乳腺癌的生长依赖CDK4和CDK6，其促进从G1期向细胞周期的S期进展。CDK4/6抑制剂可以阻止HR+乳腺癌细胞的生长，即便是那些耐受内分泌治疗的细胞也不例外。CDK4/6的抑制作用已被确立为一种新的治疗策略，可提高内分泌治疗的效果并逆转原发性和继发性耐药[25]。选择性CDK4/6抑制剂Palbociclib是同类中的第一种引入临床实践的药物[20，24]。Ⅲ期Paloma-3试验旨在比较palbociclib（口服125mg/天，3周，随后1周停药）联合氟维司群用药与氟维司群单一疗法的不同[24]。前3次注射氟维司群每14天1次，每次注射标准500mg，然后每28天1次。该研究招募了521例乳腺癌患者，这些患者均为绝经前后HR+的女性，且在之前的内分泌治疗期间复发或进展。在绝经前或围绝经期患者中，在试验期间通过施用戈舍瑞林来抑制卵巢功能。研究人员发现，联合治疗组的PFS（9.5个月比 4.6 个月；风险比 0.46，95%CI：0.36～0.59，P＜0.01）和临床获益率（CBR）（34%与 19%；P=0.001）有显著改善。最常见的3或4级不良事件为中性粒细胞减少（氟维司群联合palbociclib组为65%，氟维司群加安慰剂组1%）、贫血（3%比2%）和白细胞减少（28%比1%）。随后的随访和生物标志物分析也显示，无论HR表达水平的程度如何，以及肿瘤的PIK3CA突变状态如何，同单独使用氟维司群相比，氟维司群联合palbociclib与PFS显著改善密切相关[25]。

2.2 氟维司群与mTOR抑制剂的联用 作为内分泌抵抗关键途径之一的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的抑制以及ER的完全阻断以及选择性雌激素受体的下调是治疗内分泌耐药性的新兴策略。作为首次引入临床实践的mTOR抑制剂，依维莫司与内分泌治疗的结合是克服内分泌耐药的重要策略[21]。在一项多中心Ⅱ期研究（PrECOG 0102）中[26]，131例绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者被分为依维莫司与氟维司群联合用药组及氟维司群单用组，这些患者均在先前使用AIs治疗时转移或辅助AIs治疗时复发。研究人员发现，联合治疗策略的中位PFS与单独使用氟维司群相比，统计学意义上显著改善（5.1比 10.4个月；危险比 0.61，95%CI：0.40～0.92；P=0.02）。但该联用方案伴有更大的毒副作用，最常见的3级不良事件是口腔炎（9%）、肺炎（6%）、疲劳（5%）和高血糖（6%）。

2.3 氟维司群与PI3K抑制剂的联用 磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）途径的激活是HR+乳腺癌细胞耐受内分泌治疗的标志之一，因此，ER途径和PI3K的双重阻断是克服耐药性的一种有前途的策略。在一项Ⅲ期二线试验（BELLE-2）中[27]，蓦集了1147例在使用AIs治疗的同时或之后病情进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。这些患者被随机分为两组：氟维司群+安慰剂组，及氟维司群+PI3K抑制剂buparlisib组。在所有入组患者中，检测到buparlisib联用氟维司群后的PFS适度改善（6.9比5.0个月；风险比=0.78；P＜0.01）。而在P13K的催化亚单位a基因（PIK3CA）上有突变的200例患者中，发现联合治疗组更有效，其PFS有显著的差异（7.0与 3.2个月；P＜0.01）。另一项Ⅱ期FERGI试验[28]研究了另一种PI3K抑制剂pictilisib联合氟维司群在168例绝经后妇女中的疗效。结果发现，无论PI3K是否突变，氟维司群加用pictilisib均未显著改善PFS（6.6个月比5.1个月，风险比 0.74；P=0.096）。本次实验中，pictilisib 的剂量受到其毒性的限制，这可能会限制其疗效的发挥。

2.4 氟维司群与血管内皮生长因子抗体联用 Ⅲ期LEA试验[29]测试了将抗血管内皮生长因子（VEGF）抗体与内分泌治疗相结合是否可能延缓抗药性的发展。 该研究评估了贝伐单抗联合来曲唑或氟维司群作为一线治疗380例绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效。研究结果认为，VEGF抗体联合内分泌治疗并未导致PFS显著增加（内分泌治疗组为14.4个月，内分泌治疗加贝伐单抗组为19.3个月，危险比为 0.83；P=0.126）。

2.5 氟维司群与EGFR-HER2靶向治疗相结合 内分泌药物的耐药性可能与后天过表达表皮生长因子受体（EGFR）或人表皮生长因子受体2（HER2）有关；前期实验数据表明EGFR和HER2双重靶向药物可使乳腺癌再次对内分泌治疗敏感。一项三期临床试验（CALGB）[30]研究了在 HR+/HER2-的晚期对内分泌治疗有抗性的乳腺癌中，EGFR-HER2双重抑制剂拉帕替尼加氟维司群与单药拉帕替尼相比的疗效。研究人员发现，加入拉帕替尼对氟维司群并未显示益处，其 PFS（4.7 比 3.8 个月，危险比=1.04，P=0.37）或 OS（30 比 26.4 个月，风险比=0.91，P=0.25）差异均无统计学意义。同样，在HER2+亚组患者中观察到PFS也无显著改善（5.9个月比3.3个月；P=5.53）。

3 结语与展望

作为雌激素受体下调剂（SERD）的氟维司群具有独特的作用模式，与其他内分泌疗法的每日口服摄入相比，氟维司群的优势在于每月肠胃外给药，因此具有较好的治疗依从性。氟维司群单独使用或与AIs联合使用效果较好，特别是在未经内分泌治疗的病例中。氟维司群和其他内分泌治疗的组合未显示出明显优于单药的效果。程星宇等[31]对氟维司群与AIs治疗激素受体阳性晚期乳腺癌的疗效进行Meta分析，共纳入8项随机对照试验,共计3,776例患者。Meta分析结果显示,氟维司群与AI治疗激素受体阳性晚期乳腺癌的疾病进展时间（TTP）、治疗失败时间（TTF）和客观缓解率（ORR）以及因不良反应而中断治疗、无力和恶心等不良反应的差异均无统计学意义，但是氟维司群能够提高临床获益。该Meta分析结果与临床验证相一致。

综上所述，氟维司群和靶向药物的联合用药疗法中，虽然目前有多个试验正在进行中，但在益处和毒性方面的平衡上，目前最有希望的是与CDK4/6抑制剂的组合，尚需要多中心扩大临床试验来验证。