难治性宫颈癌的治疗进展

宗丽菊 向阳

作者单位：100010 北京 中国医学科学院北京协和医学院 协和转化医学中心 北京协和医院妇产科

宫颈癌是女性最常见的妇科恶性肿瘤，全球每年新发病例达52万，死亡病例约26万。早期宫颈癌患者经规范治疗后5年生存率达80%以上，但仍有部分患者复发［1-2］。治疗后未得以控制或复发的患者是难治性宫颈癌的主要构成者，因有放疗、化疗或手术史，再次治疗时较棘手，如何提高患者的治疗效果、延长生存期成为目前临床面临的巨大挑战。本文就近年来难治性宫颈癌的治疗进展进行综述，重点阐述靶向治疗及免疫治疗在难治性宫颈癌中的临床研究进展。

1 传统治疗

1.1 手术治疗

手术治疗主要适用于既往未接受放疗患者的可切除复发或转移病灶、放疗后宫颈局部有残留或中心性复发的患者或放射野外可切除的复发病灶。手术方式包括全子宫切除术、广泛性子宫切除术、盆腔器官廓清术和远处局部病灶切除术。放化疗的宫颈局部残留病灶可考虑行全子宫切除术或广泛性子宫切除术；放疗后中心性复发、病灶未累及盆壁且无盆腔外远处转移的患者，可考虑行广泛性子宫切除术或盆腔器官廓清术，但放疗可引起纤维化，术后发生瘘等并发症的风险较高。文献报道宫颈癌盆腔廓清术后5年总体生存率为 25%～64%［3］。

1.2 放疗

宫颈癌的放疗方式主要有体外放疗、经阴道近距离放疗及术中放疗。体外放疗及经阴道近距离放疗仅适用于既往未接受放疗患者的局部治疗或术后补充治疗，或者既往放射野外复发或转移灶的局部治疗或术后补充治疗。术中放疗主要用于术中术野残余病灶的治疗。近年来，放疗技术发展迅速，调强放疗（intensitymodulated radiation therapy，IMRT）已广泛应用于临床，能显著降低危及器官的受照射剂量，有效减少放疗不良反应，但在复发宫颈癌中的远期疗效需更长时间的随访及更多随机对照研究证实［4］。

1.3 化疗

化疗在宫颈癌治疗中主要用于新辅助化疗、增敏化疗、术后或放化疗后的辅助治疗、姑息性化疗等。化疗方案有单药化疗和联合化疗。对于晚期、复发或转移宫颈癌患者，单药顺铂、卡铂或紫杉醇姑息化疗均为合理方案，其中顺铂是最有效的单药化疗方案。联合化疗方案主要以顺铂为基础的联合化疗。日本临床肿瘤学组（JCOG）一项Ⅲ期临床试验研究结果显示，卡铂＋紫杉醇方案与顺铂＋紫杉醇方案治疗转移或复发性宫颈癌的总生存期相当，但前者具有更好的耐受性，便于不良反应管理［5］。因此，推荐卡铂＋紫杉醇作为接受过顺铂治疗患者的首选。FDA批准顺铂＋紫杉醇＋贝伐单抗、顺铂＋紫杉醇、卡铂＋紫杉醇、顺铂＋拓扑替康用于治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌。顺铂＋紫杉醇和卡铂＋紫杉醇是转移性或复发性宫颈癌应用最广泛的方案，对于不能使用紫杉醇的患者，可采用顺铂＋拓扑替康或顺铂＋吉西他滨方案替代［6］。

2 靶向治疗

靶向治疗是指以癌症相关分子作为靶点，将药物、抗体等有效成分靶向定位于癌细胞及相关成分，从而达到治疗癌症的目的。宫颈癌中研究较多有抗肿瘤血管生成药物、聚二磷酸腺苷（ADP）核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制剂及雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂等。

2.1 抗血管生成药物

血管生成是肿瘤进展及转移过程中的重要步骤。抗血管生成药物可阻断肿瘤新生血管生成，抑制肿瘤生长。血管生成药物的主要靶点有血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）、血管内皮细胞生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）的单克隆抗体及酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）。

贝伐单抗是靶向VEGF的重组人源化单克隆抗体。Ⅲ期临床试验（NCT 00803062）比较了含贝伐单抗联合化疗方案（顺铂＋紫杉醇＋贝伐单抗或拓扑替康＋紫杉醇＋贝伐单抗）治疗复发性或转移性宫颈癌的疗效，结果显示，含贝伐单抗的联合化疗方案组患者总体生存期为16.8个月，显著高于不含贝伐单抗联合化疗方案组的13.3个月［2］，含贝伐单抗组不良反应更多，但两组差异无统计学意义。目前FDA已批准贝伐单抗联合紫杉醇和顺铂作为持续性、复发性或转移性宫颈癌的一线治疗方案。

用于宫颈癌临床试验的酪氨酸激酶抑制剂主要有帕唑帕尼（Pazopanib）、拉帕替尼（Lapatinib）、西地尼布（Cediranib）及布立尼布（Brivanib）。Pazopanib可抑制VEGF、血小板源性生长因子受体（PDGFR）及干细胞因子受体c-KIT。Lapatinib可抑制内皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）。Monk 等［7］一项单用或联合Pazopanib和Lapatinib治疗复发性或转移性宫颈癌的Ⅱ期临床试验表明，与Lapatinib组相比，Pazopanib组患者的生存期更长，而联合治疗组由于严重的不良反应被提前终止。Cediranib是一种口服的VEGFR抑制剂。一项Ⅱ期临床试验评估了Cediranib联合卡铂和紫杉醇治疗转移性或复发性宫颈癌患者，发现Cediranib治疗组的无进展生存期较安慰剂组明显延长，缓解率达64%［8］。Brivanib是一种口服的靶向药物，可同时抑制FGFR、VEGFR-2的作用。一项Ⅱ期临床试验（NCT 01267253）证实了Brivanib在复发性或转移性宫颈癌治疗中的安全性和有效性，但由于缺少充足的药物供应，该临床试验无法继续进行［9］。综上，尽管目前抑制血管生成的酪氨酸激酶抑制剂在治疗宫颈癌中有一定作用，但进入Ⅲ期临床试验的药物有限。

2.2 PARP 抑制剂

PARP是一种单链DNA修复酶，亦是单链DNA损伤修复通路的关键酶，PARP抑制剂对乳腺癌基因1/2（BRCA1/2）突变的肿瘤细胞高度敏感。奥拉帕尼（Olaparib）已经FDA批准上市，适用于BRCA1/2基因突变的卵巢癌患者。PARP抑制剂在宫颈癌中的研究目前仍处于临床试验阶段。

维利帕尼（Veliparib）是一种新型的高选择抑制PARP的口服抑制剂，在治疗转移性乳腺癌、结肠癌、转移性黑色素瘤和脑肿瘤方面已取得显著的疗效［10-11］。Ⅰ～Ⅱ期临床试验（NCT 01266447）评价了Veliparib联合拓扑替康治疗复发性或转移性宫颈癌的安全性和有效性，结果显示，Veliparib联合拓扑替康的临床疗效并不满意，仅7%的患者获部分缓解，37%的患者处于疾病稳定期，中位无进展生存期仅为2个月，总生存期为8个月［12］。而最新的一项Ⅰ期临床试验（NCT 01281852）评估了Veliparib联合紫杉醇和顺铂治疗复发性或转移性宫颈癌的药物剂量，发现400 mg剂量的客观缓解率为60%（3/5），证实Veliparib联合紫杉醇和顺铂治疗宫颈癌安全、可行［13］。瑞卡帕尼（Rucaparib）是一种口服的PARP抑制剂，2016年12月FDA批准作为单一疗法用于治疗经二线或二线以上化疗且伴有BRCA基因突变的相关晚期卵巢癌。2018年3月26日公布一项即将开始的Ⅱ期临床试验（NCT 03476798），将评估贝伐单抗联合Rucaparib在晚期、复发、持续宫颈癌和子宫内膜癌中的疗效。PARP抑制剂在Ⅱ期临床试验取得的显著疗效值得期待。

2.3 mTOR抑制剂

哺乳动物mTOR在人类多种肿瘤中异常激活，mTOR抑制剂可有效抑制多种肿瘤细胞异常激活的PI3K/Akt/mTOR信号通路，进而抑制肿瘤细胞的恶性行为。FDA已批准mTOR抑制剂替西罗莫司（Temsirolimus）用于晚期肾细胞癌的治疗。而Temsirolimus在治疗复发、晚期及转移性宫颈癌的Ⅱ期临床试验数据显示，仅3%的患者获部分缓解，57.6%的患者病情稳定，6个月无进展生存率为28%［14］。因此，mTOR抑制剂在难治性宫颈癌的疗效有待进一步评价。

3 免疫治疗

与手术、化疗、放疗和靶向治疗不同，肿瘤免疫治疗是一种通过激活人体自身免疫系统达到治疗肿瘤的目的。宫颈癌免疫治疗有多种治疗策略，包括靶向免疫检查点的单克隆抗体治疗、HPV治疗性疫苗、过继性免疫细胞疗法等。

3.1 免疫检查点抑制剂

研究较多的免疫检查点包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白 4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）、程序性死亡蛋白PD-1及其配体PD-L1。免疫检查点抑制剂已被FDA批准用于临床治疗肺癌、黑色素瘤等恶性肿瘤。目前已经启动的免疫检查点抑制剂治疗宫颈癌的临床试验至少有18项，如抗CTLA-4单克隆抗体Ipilimumab、抗PD-1单克隆抗体Pembrolizumab和Nivolumab。主要干预方案有单药免疫检查点抑制剂、两种免疫检查点抑制剂联合、检查点抑制剂联合放疗、化疗及靶向药物等。一项评估Ipilimumab治疗转移或复发性宫颈癌安全性及有效性的Ⅱ期临床试验（NCT 01693783）结果显示，34例患者中，获部分缓解仅1例，病情稳定10例，病情进展23例，中位无进展生存期为2.2个月，中位总生存期为8.5个月［15］。一项评估Nivolumab联合Ipilimumab治疗5种病毒相关肿瘤的安全性及有效性的临床研究（NCT 02488759）初步结果显示，中位随访31周后，19例复发或转移性宫颈癌患者的客观缓解率（ORR）为26.3%［16］。另一项评估抗PD-1单克隆抗体Pembrolizumab在PD-L1阳性晚期实体瘤患者中的安全性和有效性临床试验（NCT 02628067）结果表明，47例PD-L1阳性、既往治疗失败的进展期宫颈癌患者的ORR为17%，15例随访时间超过27周的患者ORR为27%，随着随访时间延长，ORR有所提高［17］。而一项名为CA017-003的临床试验（NCT 02658890）联合应用IDO抑制剂BMS-986205与Nivolumab治疗晚期肿瘤患者，既往治疗失败的22例宫颈癌患者中，ORR与疾病控制率分别为14%和64%；其中PD-L1高表达的12例宫颈癌患者ORR为25%，7例PD-L1表达量低于1%的宫颈癌患者ORR为0［18］。提示PD-1抑制剂的疗效可能与肿瘤组织中PD-L1的表达有关。

2017年5月FDA批准PD-1抑制剂Pembrolizumab用于有高度微卫星不稳定性（microsatellite instabilityhigh，MSI-H）或DNA错配修复缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）的不可切除及转移性恶性肿瘤的治疗。MSI与结直肠癌、子宫内膜癌等多种肿瘤的遗传、发展、预后、疗效等相关［19］。MSI状态对多种肿瘤的抗PD-1免疫治疗具有指导意义，MSI-H组患者对PD-1抑制剂的疗效显著高于低度MSI或微卫星稳定组［20-21］。2018年NCCN宫颈癌临床指南中亦推荐PD-1抑制剂用于MSI-H/dMMR亚型基因突变的复发或转移性宫颈癌患者。然而微卫星不稳定状态在宫颈癌中的研究相对较少。Lazo等［22］研究结果显示，MSI-H在宫颈癌中的阳性率仅为8%。Feng等［23］研究发现，在66例宫颈鳞癌中，6.1%表现为MSI。目前尚无复发或转移性宫颈癌标本中检测MSI的研究。在复发或转移等难治性宫颈癌中检测微卫星不稳定状态具有重要的临床指导意义，期待更多有关研究结果。

3.2 治疗性疫苗

治疗性疫苗的主要靶点是HPV的E6和E7蛋白。将靶向HPV 16/18的E6/E7基因重组到载体治疗宫颈癌，主要载体有多肽、融合蛋白、重组改良型痘苗病毒安卡拉MVA和李斯特菌。目前一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究（NCT 02172911）正在评估INO-3112DNA疫苗在难治性宫颈癌中的免疫原性和安全性，注射疫苗方式为电穿孔，主要受试者包括HPV 16或HPV 18相关的放化疗后病灶不可切除患者及治疗失败的持续或复发性宫颈癌，目前试验结果尚未公布。ADXS11-001是以减毒李斯特菌作为载体的疫苗，目前已进入Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段（NCT 02164461），该试验评估大剂量ADXS11-001在持续性、转移性或复发性宫颈癌中的安全性及有效性。ISA101/ISA101b是靶向HPV 16的合成长肽疫苗，目前已进入Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT 02128126），该项目评估ISA101/ISA101b与紫杉醇和卡铂（加或不加贝伐单抗）联合治疗晚期或复发性宫颈癌的安全性与有效性。目前治疗性疫苗大部分仍处在Ⅱ期临床试验阶段，期待更多的治疗性疫苗可以进入Ⅲ期临床试验。

3.3 过继性细胞疗法

过继性细胞疗法是指向患者体内输入经改造的具有抗肿瘤效应的免疫细胞，是免疫治疗中发展最快的领域，大量研究集中在嵌合抗原受体T细胞（CART）和肿瘤抗原特异性T细胞受体（TCR）。一项Ⅱ期临床试验［24］（NCT 01585428）评估了自体肿瘤浸润淋巴细胞TIL联合阿地白细胞介素（Aldesleukin）及化疗药物（环磷酰胺+氟拉达滨）治疗HPV相关转移性恶性肿瘤（如宫颈癌、口咽癌）的安全性及有效性。初步结果显示，9例转移性宫颈癌患者接受单次TIL治疗后，获完全缓解2例，部分缓解1例。靶向HPV E6/E7的过继性T细胞疗法可能是难治性宫颈癌患者挽救性治疗的一种选择。

4 小结

目前难治性宫颈癌的治疗仍是临床面临的困难与挑战。最新的靶向治疗及免疫治疗研究初见成效，为患者带来了新的选择和希望。根据患者具体情况制定合理的个体化治疗方案，合理使用手术、化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等多种治疗方法，必将能为难治性宫颈癌患者带来更多的生存获益。