高脂血症性胰腺炎

伍彦辉，田玉芝

虽然目前胆石病和饮酒仍是急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP)的主要病因，但近年来随着我国人民生活水平的提高和饮食习惯的改变，由高脂血症诱发的AP逐年增多，日益受到关注。据国外文献报道，高脂血症性急性胰腺炎（hyperlipidemic acute pancreatitis，HLAP）约占全部AP的10%，在妊娠妇女AP中甚至高达50%。北京地区2006—2010年资料表明，HLAP占全部AP的10.36%。另有资料报道，2012—2014年HLAP占全部AP的19.1%[1]，呈明显上升趋势。目前认为，HLAP的发生与血清胆固醇（total cholesterol，TC）无关，而与甘油三酯密切相关。甘油三酯＞11.3 mmol/L，或甘油三酯虽为5.65～11.3 mmol/L，如血清呈乳糜状的胰腺炎，亦称为高甘油三酯血症性急性胰腺炎；血清甘油三酯在1.7～5.65 mmol/L范围的胰腺炎，则称为伴高甘油三酯血症性急性胰腺炎。掌握HLAP的发病机制和临床特点，对其治疗及预防有着重要的现实意义。

1 病因及发病机制

1.1 高脂血症 高脂血症的病因有原发性与继发性两种。

（1）原发性高甘油三酯血症。是指由遗传基因缺陷或基因突变、饮食习惯改变、生活方式及其他自然环境等所致的脂质代谢异常。原发性高脂血症见于家族性脂蛋白脂酶缺乏和家族性脂蛋白CⅡ（ApoCⅡ）缺乏，但大多数＞ 22.6 mmol/L的患者并不存在这些少见的常染色体遗传病。临床上影响血清胆固醇代谢的基因异常疾病较多见的是家族性高甘油三酯血症，其发病率为0.2%～0.3%。当同时存在继发性因素，如服用皮质类固醇、雌激素、酗酒或肥胖等，刺激甘油三酯浓度进一步升高，则会导致AP的发生。Fredrickson将高脂血症分为五型，Ⅰ型、Ⅳ型和V型的特点是显著的高甘油三酯血症，Ⅱ型、Ⅲ型表现为单纯的高胆固醇血症或同时合并轻、中度高甘油三酯血症。临床上以甘油三酯升高为主的Ⅰ、Ⅳ和Ⅴ型高脂血症引起的AP最为常见，与TC无关，故又称为高甘油三酯性胰腺炎。

Ⅰ型高甘油三酯血症是一种常染色体隐性遗传病。包含家族性ApoCⅡ缺乏与家族性脂蛋白脂肪酶（lipoprteinlipase，LPL）缺乏。LPL缺乏病人缺乏LPL或LPL活性低下致乳糜微粒不能经脂肪组织进行正常的降解而贮留，形成空腹高甘油三酯血症[2]。且升高程度与LPL缺陷的严重程度成正比[3]。临床上表现为从婴儿或儿童期开始发病的反复腹痛，若进无脂饮食1周，临床症状好转。ApoCⅡ缺乏致LPL不能被激活，使乳糜微粒、极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）蓄积产生症状，常诱发Ⅰ、Ⅴ型高脂蛋白血症，常在幼儿期发病，表现为腹泻、腹痛、肝脾肿大、急性胰腺炎、网膜色素变性及发育障碍。

Ⅳ型高甘油三酯血症是一种常染色体显性遗传病。表现为VLDL分泌增多，特点是血管病发病率增加，常见超重和糖尿病，胰腺炎及肝肿大不常见。此型病人多伴有LPL活性降低和肥胖型胰岛素分泌不足，易造成体内糖源性游离脂肪酸蓄积，出现高甘油三酯血症，限制糖饮食和控制总热量可使病情改善。

V型高甘油三酯血症不能肯定是否独立存在，腹痛、胰腺炎、肝脾肿大及糖尿病都有报道。伴有LPL活性低下者为显性遗传，伴有ApoCⅡ缺乏者为隐性遗传，家庭史明显者常继发胰腺炎。

（2）继发性高甘油三酯血症。主要原因为酗酒、糖尿病、肥胖、高脂饮食、服用三苯氧胺、妊娠、利尿剂等药物、高钙血症、胆石等[4-7]及妊娠[8]。2010年Baranyai等[9]分析26例甘油三酯≥11.3 mmol/L患者的临床资料，发现饮食因素比例为30.3%、酗酒史为57.6%、糖尿病史为38.1%、胆结石史为9.1%。入院时血清呈乳状比例为27.3%，平均甘油三酯为47.24 mmol/L，淀粉酶升高至正常值3倍的比例为54.5%，脂肪酶升高至正常值3倍的比例为58.8%。大量饮酒可导致内源性甘油三酯突然升高，这可能与乙醇和游离脂肪酸在肝脏竞争性氧化有关。但长期饮酒仅致甘油三酯中等升高，如甘油三酯 ≥ 11.3 mmol/L，表明机体原先已存在脂质代谢障碍。

1.2 发病机制 高脂血症性急性胰腺炎的发病机制目前尚不完全清楚，主要包括以下几种理论。

（1）游离脂肪酸假说。最早于1969年由Havel等[10]提出并被大家普遍认可，他们认为胰脂肪酶可以水解过量的甘油三酯为游离脂肪酸（free fatty acids，FFA），FFA对胰腺腺泡细胞及毛细血管造成直接损伤。由于胰腺毛细血管的损伤，导致胰腺局部缺血、酸性环境形成，又进一步加强了FFA毒性及激活胰蛋白酶原，可引起胰腺腺泡细胞的自身消化，导致HLAP的发生。随后这种假说即被Saharia等实验证实，他们将甘油三酯及油酸注入犬的离体胰腺，发现胰腺发生炎症水肿，重量增加，血淀粉酶升高，注入FFA的结果相同于注入甘油三酯，但是发生更快。最近文献报道，不饱和脂肪酸浓度达到一定水平时，通过激活蛋白激酶C（PKC）家族成员，对胰腺腺泡细胞产生损伤进而引起急性胰腺炎[11]。因此，FFA被普遍认为是HLAP发病的启动因素之一，它可通过激发过度炎症反应、引起胰腺缺血坏死等机制而引发HLAP。

（2）炎性反应。据有关文献报道，FFA对胰腺的损伤产生各种细胞因子和炎性介质[12]，可引起瀑布式级联炎性反应。临床研究发现，有效的血液滤过治疗在改善HLAP病情、降低APACHE评分同时，也使促炎性细胞因子、肿瘤坏死因子-α的水平降低，抗炎细胞因子白细胞介素-10的水平增高。说明过度的炎性反应激活在HLAP发病机制中起重要的作用。

（3）其他因素，包括微循环障碍、氧化应激、钙超载、基因多态性及代谢异常等[13]。

2 临床特征

HLAP的主要临床特征与非高血脂性急性胰腺炎一致，仍以上腹部疼痛、腹胀、恶心呕吐为主要特征。HLAP患者多数肥胖，或有家族肥胖史，平日常饮食不规律，有暴饮暴食史，多出现乳糜血。其临床症状轻重程度不同，症状较轻者腹痛和腹膜炎症状体征不明显，早期仅表现为腹部胀痛、恶心、发热，重者或在进展期可出现中毒性休克；重者常伴有体内严重代谢紊乱（如血糖急骤升高、多器官功能不全综合征等），甚至出现暴发性胰腺炎，并发症多，预后差，且易复发。

由于血脂容积效应，HLAP会引起假性低钠血症，使血钠测定值比实际值低10 mmol/L。当离心去除血脂后，血钠值可恢复正常。高脂血症性胰腺炎胰脂肪酶活性增高，血清脂肪酶及FFA水平升高。FFA与血清钙结合可致低钙血症，出现手足抽搐。HLAP血尿淀粉酶有45.5%未达到超过正常上限3倍的胰腺炎诊断标准，血脂越高，尿淀粉酶升高越不明显。原因是HLAP时，血浆中存在一种抑制血淀粉酶活性的非脂类抑制因子，可通过肾脏进入尿液，抑制尿淀粉酶活性。

HLAP常存在较严重的糖尿病史、高甘油三酯血症史、家族性脂蛋白异常病史、肥胖、酗酒导致的腹痛既往史等。15%～20%的病人是由药物或饮食因素导致高甘油三酯血症，但不存在糖尿病、酒精或肥胖等因素。

当血甘油三酯值极度升高时，患者会出现剧烈腹痛，诱发暴发性AP甚至死亡。HLAP主要依靠典型的临床表现，并结合血甘油三酯值检测来诊断。高脂血症常与其他病因同时存在，故临床上存在低估现象。HLAP肝损少见，而一旦发生往往提示疾病严重[14]。HLAP存在较高的复发率。Kawashiri等报道1例遗传性脂蛋白酶缺乏的患者，在33年随访中反复发作22次胰腺炎。复发与脂血有一定相关性。

高甘油三酯血症评价预后的争议。甘油三酯与胰腺炎存在相关性。甘油三酯既可以是病因，也可以是结果。当甘油三酯浓度达 ≥ 11.3～22.6 mmol/L会产生临床症状明显的AP，当甘油三酯浓度达 ≤ 11.3～22.6 mmol/L发生AP明显减少[14]。最近有文献报道，甘油三酯水平每升高至100 mg/dL（5.55 mmol/L），发生胰腺炎的风险可增加4%。甘油三酯 ＞ 1000 mg/dL（55.55 mmol/L）的患者中，有20%至少发生1次急性胰腺炎[15]。有关血脂水平与疾病严重度相关性的评价目前存在争议。Balachandra等回顾性分析43例AP病例，发现血脂水平与APACHEⅡ评分、胰腺炎并发症无显著相关性（R2＝0.0015）。黄耀星等[16]认为，HLAP好发于年轻男性，极高血脂组HLAP伴随疾病及SAP的比例、复发率、血淀粉酶数值、合并严重并发症比例和病死率均高于甘油三酯普通升高组，但差异无统计学意义。提示一旦发生HLAP，血脂高低不能单独判断AP的预后。但也有人认为，甘油三酯水平与病情严重程度有相关性。来自中国台湾的文献报道提示，更高的甘油三酯水平可能与不良的预后密切相关，但需要随机前瞻性研究加以证实[17]。中国大陆黄彩云等人认为，HLAP好发于年轻患者，易复发，病情较重，易合并基础疾病；血脂水平的高低与HLAP病情轻重呈正相关[18]。

妊娠期并发AP比较罕见 ，据统计发生率约为0.03%，超过一半发生在妊娠末3个月和产后围产期间。而发生在妊娠中期或以后，因雌激素水平升高引起的HLAP则非常罕见。一旦发生，孕妇及胎儿在围产期并发症的发生率和死亡率均较高。在妊娠期，随着雌激素水平的升高，与脂蛋白的合成增加，且胰岛素抵抗增加降低了脂蛋白的活性，结果血中甘油三酯的浓度增加可达2～3倍。尤其是胰岛素抵抗发生在妊娠末3个月，高甘油三酯血症随之发生而来，进而发生急性胰腺炎的风险增高[19]。在家族性高甘油三酯血症孕妇，血清甘油三酯升高更明显。亦高甘油三酯血症孕妇易患急性胰腺炎，初孕发病率高于经产妇。妊娠期间，由于腹压增加，血脂增高，常发生胰腺坏死、感染、假性囊肿、器官功能衰竭，母婴死亡率极高。

3 治疗方法

HLAP治疗的关键在于降低血脂，将甘油三酯降至3.71 mmol/L以下可减轻临床症状及降低并发症发生率，防止胰腺炎进一步发展和反复发作。

3.1 去除病因 原发性高甘油三酯血症是由遗传基因缺陷或基因突变，以及饮食习惯改变、生活方式及其他自然环境等所致的脂质代谢异常。继发性主要为酗酒、糖尿病、肥胖、高脂饮食、服用三苯氧胺、妊娠、利尿剂等药物、高钙血症、胆石及妊娠等。具体措施有：（1）饮食结构的调控，戒酒戒烟，低脂饮食。（2）停用或慎用雌激素、糖皮质激素等药物。对于因乳腺癌辅助治疗服用三苯氧胺类的患者，停止服用,定期复查雌激素受体和血脂水平，若雌激素受体阳性，仍需服用三苯氧胺类药物，可在医师指导下与降脂药物应用。（3）加强运动，减低体重，增强免疫力，有效治疗糖尿病。（4）积极防治胆石症发作。

3.2 降血脂药物合理应用 常用苯扎贝特或他汀类降血脂药物。苯扎贝特分散片，成人用量，3次/d，每次200～400 mg。饭后或与饭同服。维持量2次/d，每次400 mg。肾功能障碍时按肌酐清除率调整剂量，肌酐清除率40～60 mL/min时，2次/d，每次 400 mg；15～40 mL/min时，每日或隔日1次，每次400 mg；低于15 mL/min时，每3日1次，每次400 mg。

3.3 血浆净化 包括血浆置换、血液滤过，降低高脂血症效果明显。GÖk等[20]报道了一位37岁有家族性高脂血症和糖尿病的孕妇，在妊娠第31周发生急性胰腺炎，同时胎儿死亡，通过血浆置换24 h，血清甘油三酯从9742 mg/dL（541.22 mmol/L） 降 至 432 mg/dL（24 mmol/L）， 第 5 d末离开重症监护室，32天顺利出院。Basar等[21]比较了血液滤过和血浆置换在降低甘油三酯水平方面的效果，发现血浆置换效果更优。血浆置换越早，患者的预后也将更显著地得以改善[22]。最佳时机应在HLAP发病后72 h内[23]。血液滤过利用滤过膜的吸附作用降低血甘油三酯值，每1～2 h更换1次滤器，更换4～5次便可显著降低血甘油三酯值。由于细胞因子等炎症介质释放后即为不可逆过程。所以针对它，尤其是HLAP时，采用短时血滤，不但能迅速降低血脂，而且阻断全身炎症反应中炎性介质持续释放和胰腺组织的进而坏死，从而又不导致矫枉过正。如果是重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP），需要持续血滤和及时引流腹腔及后腹膜渗液。当HLAP全身炎症反应综合征临床表现缓解（心率≤90次/min，呼吸频率≤20次/min，肾脏功能恢复）时，血滤便可停止使用。

3.4 胰岛素与低分子肝素钙 非胰岛素依赖的糖尿病患者应用小剂量胰岛素和肝素治疗，肝素可刺激脂蛋白脂酶的活化，加速甘油三酯的降解，还可改善微循环和防止中性粒细胞激活作用。用胰岛素应将血糖控制在11.1 mmol/L，从而达到缓解病情的目的。

3.5 中医中药 我们多年临床应用温里攻下法的“胰炎合剂”治疗高脂血症性急性胰腺炎患者结果显示，患者入院服用胰炎合剂后2～3 h均可出现稀便；排便4～5次尚可使血清甘油三酯值有显著下降。多数患者在72～96 h左右血清甘油三酯均有明显的下降。由于SAP时细胞因子等炎症介质释放后即为不可逆过程[24]。所以，早期应用中医药辨证施治不但降低血脂，而且还能够阻断全身炎症性反应的瀑布式级联反应发生，可明显减轻腹痛腹胀等症状。逐步使腹腔大量渗出液吸收，同时能减轻胰腺组织持续坏死及其导致的一系列并发症发生，降低死亡率。在我国有不少专家应用中药中西医结合方法医治SAP，取得良好效果并积累了丰富的宝贵经验，如天津市南开医院、四川华西医院等医院应用通里攻下法的“清胰汤”、“大承气汤”、“大陷胸汤”加减。由此可见，中医中药在治疗HLAP以及其他原因引起的SAP过程中，是非常重要的环节。中西医结合疗效显著，价格低廉，预后好，恢复快。近年来国内外越来越多的学者对此方法予以关注。

3.6 其他方法 梁志海等[13]认为，治疗原则是迅速降低血清高甘油三酯水平，阻断炎性介质导致的胰腺持续病变加重，防止胰腺炎复发，促使假性囊肿吸收。提出具体措施采用五联疗法：血液净化（血脂吸附与血液滤过）、降血脂药物（氟伐他汀钠或力平脂）、低分子量肝素、持续静脉推注胰岛素、全腹部皮硝外敷。

3.7 基因治疗 包括应用特定的重组DNA替换突变基因、抑制突变基因的表达或在靶细胞中增加抗突变的特殊基因。

4 预防

预防措施：（1）入院时一定要询问高血脂、脂肪肝和家族性高血脂病史，以及是否应用可能升高血脂的药物。静脉抽血时注意血浆是否已成乳糜状，需要早期监测血脂。甘油三酯＞ 11.3 mmol/L易发生急性胰腺炎，需要在短时间内降至5.65 mmol/L以下。（2）低脂饮食、禁酒、口服降脂药和胰酶制剂。限制脂乳类摄入，当甘油三酯＞ 11.3 mmol/L时禁止应用脂肪乳及高脂类食物。（3）有效治疗糖尿病、甲状腺功能减低等基础疾病。（4）妊娠期妇女常规检测血脂，主要通过饮食调节。（5）去除β-肾上腺阻滞剂、糖皮质激素、西咪替丁、雌激素、口服避孕药等诱因。

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