大黄及其有效成分抗肿瘤的研究进展

袁向飞，谢俊木子，谭晓华

2012年的数据显示：中国癌症发病人数及死亡人数在世界相应总人数的占比达到25%，个别肿瘤甚至高达60%。2015年全国新增恶性肿瘤病例超过400万，新增恶性肿瘤死亡病例有280万余[1-2]。随着恶性肿瘤发病率和病死率的逐年攀升，中医药在抗肿瘤领域的应用越来越受到人们的重视。

大黄是中医学常用的药物之一，植物分类归属为蓼科大黄属，多年生，生长地区海拔较高，耐寒，入药部分为根状茎及其根部。在传统中医学理论中，大黄味苦、性寒，归属的经脉据《本草集注》中载“入手太阳小肠经、手少阴心经，手少阳三焦经，兼入足阳明胃经、手阳明大肠”。其功效按配伍药物的不同而各有侧重。在抗肿瘤方面，大黄因为具有攻积解毒，逐瘀通经的功效，而使得大量含有其的方剂在临床运用中都取得较好的效果。

随着现代分析分离技术的发展，对于大黄的研究从过去的全药入方的直观观察疗效逐步细化到了对其有效成分进行临床前的药理毒理评估和临床应用的进一步探索。大黄的有效成分主要包括蒽醌类、蒽酮类、二苯乙烯类和苯丁酮类等，其中蒽醌类被研究得较为广泛。蒽醌类的代表有大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚等[3]。根据近年来的各类药理学研究资料报道，这些大黄有效成分在抑制细菌或真菌、抗炎、抗病毒等方面都具有显著效果[4]；而在抗肿瘤方面，大黄酸和大黄素等也取得了许多令人振奋的成果。故而，本文将针对大黄、含有大黄的方剂和以大黄酸、大黄素为代表的大黄有效成分在抗肿瘤领域的各类研究成果，进行归纳整理。

1 大黄治疗肿瘤的中医理论

中医对肿瘤的记载可追溯至殷周时代。中医经典论著《黄帝内经》上记载了肠覃、伏梁、马刀、积聚、噎嗝等与现代肿瘤临床表现相似的证候。《黄帝内经》认为肿瘤的成因是“虚邪中人，留而不去……息而成积”以及“喜怒不适……积聚已留”等，指出外感六淫、内伤七情等各种邪气是导致肿瘤重要条件。宋代《仁斋直指附遗方论》认为癌症是“毒根深藏”造成的，为苦寒解毒法治疗癌症提供了理论依据。元代刘完素对肿瘤以火热立论，倡导以清热解毒、清热泻火法治疗肿瘤。近代中医学家将化瘀和补虚法相结合用以治疗肿瘤积块。现代中医学家依据现代社会的特点，在前人的理论基础上增加了一些新的认识。例如张静远认为：肿瘤是在阴阳失衡的基础和条件下产生的，但是其根本是“癌毒”的存在；在感受“癌毒”的前提下，由于六淫、七情等先导因素，邪气亢盛，正气相对而虚不能抵抗，机体阴阳平衡被打破，肿瘤方得以发生、发展[5]。

大黄是四大中药之一，味苦性寒，具沉降之性，有泻下攻积，清热泻火，凉血解毒，活血祛瘀之功效，是一味泻火、破积、行瘀的要药，因此适用于癌症的治疗。在病症的不同时期，大黄的用量还应适当调整：当邪气亢盛时，大黄用量宜大，用以攻伐癌毒，破积通腑，以削减邪气之害，使得邪去则正安；待肿瘤治疗后期，大邪已下，机体正气偏虚时，同样可应用大黄，但用量宜小，同时配以温热之药制衡其苦寒之性，可调整脏腑，通利肠胃，促进水谷精微的吸收，使得后期机体功能加速恢复[6-7]。在含有大黄的抗肿瘤中医方剂中多以大黄为君药，配伍其它诸如甘遂、芒硝、桃仁等药物，祛邪消癥，再佐以一定的扶正药物则可以避免疏泄太过。

2 大黄在肿瘤治疗领域的研究进展

2.1 单味大黄 单味大黄在辅助治疗部分消化道肿瘤时，能缓解放、化疗及手术后的副作用。对已接受腹会阴联合直肠癌根治术的直肠癌患者，在术后应用结肠造口灌洗的同时，将乙醇调和的8 g生大黄外敷于神阙穴之上，8 h/d，持续1个月，使得三焦气机得以疏通；6个月的随访结果表明，接受脐敷的患者生存质量明显优于未接受的对照组[8]。同样，对胃癌化疗后产生便秘的患者进行大黄脐敷，则可以明显改善患者的排便状况和生活质量，而且其效果优于粗纤维饮食[9]。化疗药物在注射使用时，会从注射处渗出引起注射处的组织和经脉损伤；此时用大黄粉敷于创处，可以快速缓解疼痛和红肿，并避免局部感染[10]。除了外用，在胃癌围手术期肠内营养的基础上增加大黄液口服及鼻饲，1周后外周血CRP、IL-6（急性创伤引起水平升高）水平即可恢复至术前水平，此效果优于单纯肠内营养或肠外营养[11]。

2.2 含大黄的方剂 在以大黄为主的方剂中，也有许多具有辅助放、化疗增敏减毒，抑制肿瘤生长侵袭，以及增强抗肿瘤药物疗效的功用。有研究报道指出，含漱大黄泻心汤能明显缓解口腔及头颈部肿瘤放疗后产生的口腔黏膜炎，且缓解程度较复方呋喃西林溶液更明显[12]。用不同剂量的大黄牡丹汤对胰腺癌大鼠模型进行灌胃治疗后，与氟尿嘧啶静脉注射及未处理组相比较，大鼠血清中ALT、AST、BUN、Cr和TBiL下降明显，且其对肝肾功能的保护作用与剂量呈正相关，而且高剂量组还可以抑制肿瘤生长[13]。大承气汤在经过不同的加减之后，对胃肠癌症术后胃肠功能的恢复均有促进作用[14-15]。另一代表方剂大黄䗪虫丸通过下调VEGF的表达，影响CD44的活性和血管生成，进而能够有效抑制Lewis肺癌小鼠模型发生肿瘤转移[16-17]。此外，大黄䗪虫丸也可联合化疗药物，不仅能增加了癌细胞凋亡、抑制肿瘤生长，同时还减少了化疗药物副作用的产生，极大地改善了患者的生存质量[18-19]。

2.3 大黄有效成分

大黄酸和大黄素是提取自大黄的蒽醌类主要有效成分，在许多研究中已发现此二者对肿瘤的生长、增殖、凋亡和转移均具有一定的药物作用。由于单一的中药有效成分便于药理机制的研究，加之人们对肿瘤相关信号通路认知的不断深入，上述二者的抗肿瘤机制研究得以长足发展。现将大黄酸和大黄素的抗肿瘤机制按信号通路汇总如下。

2.3.1 MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）信号通路和PI3K/Akt（磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B）信号通路 MAPK信号通路是大黄有效成分的抗肿瘤相关经典通路之一。体外实验表明大黄酸可以降低肾癌和卵巢癌细胞中ERK（细胞外调节蛋白激酶）、JNK（应激活化蛋白激酶）和AP-1（激活蛋白）等分子的磷酸化水平，从而产生抑制肿瘤生长的作用[20-21]。在肝癌细胞系SMMC-7721中发现，大黄素对MAPK通路具有激活效果，表现为ERK1/2和p38磷酸化水平的升高，这与大黄素引起细胞凋亡的整体结论并不相符；而后研究者发现大黄素在激活MAPK通路的同时能够抑制PI3K/Akt信号通路，使Akt的磷酸化水平降低，主导了诱导细胞凋亡的作用[22]。除了抑制肿瘤生长，促进癌细胞凋亡以外，大黄酸和大黄素都可以通过干扰MAPK信号通路，减少基质金属蛋白酶的表达，来控制相应的肿瘤细胞发生远处侵袭转移[20-23]。

2.3.2 NF-κB（核因子κB）信号通路 NF-κB信号通路是经典的抗细胞凋亡通路，其激活可以促进许多抗凋亡基因的表达。有证据表明大黄酸可以抑制肾癌细胞中的NF-κB 信号通路[21]。而大黄素在胰腺癌中可以通过减弱NF-κB与DNA的结合活性来抑制VEGF（血管内皮生长因子）、MMP-2（金属基质蛋白酶-2）、MMP-9和eNOS（内皮型一氧化氮合酶）等蛋白的表达[24]；还可以在肝癌细胞中通过减少NF-κB蛋白的表达量来抑制整个信号通路[25]。2.3.3 Wnt/β-catenin信号通路 Wnt/β-catenin信号通路与肿瘤的侵袭转移有着密切的联系，该通路活化的标志是β-catenin在胞浆内积累，并向核内转移，与TCF（T细胞因子）结合后启动下游把基因的转录。大黄素可以通过下调结肠癌细胞内β-catenin、TCF的表达来抑制Wnt/β-catenin信号通路，进而使其下游靶基因cyclin-D1、c-Myc、snail、vimentin、MMP-2 和 MMP-9的表达降低，阻断癌细胞发生EMT（皮质间质转化），减少转移的发生率[26-27]。而大黄酸可以通过诱导HepG2和HeLa细胞中的β-catenin发生降解来影响Wnt/β-catenin信号通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖[28]。

除了上述信号通路以外，大黄酸还被证明可以通过其它途径如线粒体途径、p53信号通路等，对胃癌细胞系SGC-7901和乳腺癌细胞系MCF-7有促进凋亡的作用[29-30]。大黄素对肺癌细胞的抑制作用，可能是通过调控AMPKα（AMP依赖的蛋白激酶α），使IGFBP1（类胰岛素生长因子结合蛋白1）的表达增加所致[31]；也有研究者提出其机制可能与内质网应激及TRIB3（tribbles pseudokinase 3）信号通路有关[32]。此外，大黄素还可以通过提高膀胱癌细胞的活性氧簇水平来增强其对抗癌药物顺铂的敏感性，同时通过抑制MRP1（多药耐药相关蛋白1）的表达来阻止癌细胞对顺铂产生耐药性[33]。比较有意思的是，大黄素还能够阻碍肿瘤内浸润的巨噬细胞对肿瘤生长的支持作用，从而削弱了乳腺癌组织的生长能力[34]。

大黄含有的抗肿瘤有效成分不仅仅只有大黄酸和大黄素。其中，大黄素甲醚被证明可以通过下调DNMT1（DNA甲基转移酶1）的表达，而对人肝癌细胞的生长和迁移能力产生一定的干预作用[35]。另一有效成分大黄酚也被证明是一种极具潜力的抗绒毛膜癌药物[36]。

3 展望

中药对于肿瘤的治疗来说是一个巨大的宝库，仅仅大黄这一味中药从其在传统医学中的功效应用到经过现代科技提取出来的各种有效成分研究，都被证明在肿瘤治疗领域拥有着巨大的潜在应用价值。而且随着科学技术的进一步发展，大黄以及更多的中药都将从单体药物细化出更多的有效成分，同时各个中药有效成分的抗肿瘤机制也将会被更具体更深入的揭示出来。由此，传统医学与现代医学将会能动而有机地相结合，为各类肿瘤的治疗提供更多的可能。

[1] Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China,2015[J]. CA-Cancer J Clin, 2016, 66(2):115-132.

[2] 段纪俊, 严亚琼, 杨念念,等. 中国恶性肿瘤发病与死亡的国际比较分析[J]. 中国医学前沿杂志（电子版）, 2016,8(7):17-23.

[3] 曾芳,李媛. 大黄有效化学成分及其药理作用[J]. 当代医学,2013,19(12):149-150.

[4] 杨滢. 大黄药效成分及其药理活性研究进展[J]. 中国临床研究, 2018,10(5):148-150.

[5] 张静远, 赵娟, 周春祥. 肿瘤中医认识探赜[J]. 中华中医药杂志, 2010,25(9):1434-1436.

[6] 曹林华. 运用大黄治疗消化系肿瘤的体会[J]. 中国乡村医药,1997,3(8):9-10.

[7] 王庆才. 应用大黄治疗肿瘤的体会[J]. 山东中医杂志,1993,13(4):28.

[8] 孙晓林, 宋展, 刘延娟,等. 生大黄脐疗联合早期结肠灌洗对高龄结肠造口患者生存质量的影响[J]. 中国药房,2016,27(17):2373-2376.

[9] 郭宇玲, 孙哲, 衣玉丽, 等. 大黄敷脐防治胃癌化疗后便秘的临床研究[J]. 江西中医药大学学报, 2013,25(4):19-20.

[10] 陈传芬. 生大黄粉外敷治疗化疗性静脉炎[J]. 上海中医药杂志,2008,42(2):48.

[11] 王华, 郭立杰, 吴彬, 等. 大黄联合肠内营养对胃癌围手术期患者外周血C反应蛋白和白细胞介素6水平的影响[J]. 中国中西医结合杂志, 2008,28(2):101-104.

[12] 路军章, 赵红, 崔书祥,等. 中药含漱防治放射性口腔粘膜炎30例[J].北京中医药大学学报,2002,25(3):60.

[13] 王云检, 张珉, 蒙博, 等. 大黄牡丹汤对胰腺癌大鼠的治疗作用和肝肾保护作用[J]. 吉林大学学报(医学版),2017,43(6):1069-1073.

[14] 李保东. 复方大承气汤治疗胃癌术后功能性胃排空障碍[J]. 中国现代医学杂志,2002,12(22):78.

[15] 余吉平, 袁玥旻, 裘建明, 等. 加味大承气汤对直肠肿瘤患者术后肠功能恢复的影响[J].中国中西医结合杂志,2017,37(4):419-421.

[16] 舒琦瑾, 潘磊, 李萍. 大黄䗪虫丸对小鼠Lewis肺癌CD44、VEGF及转移抑制的影响[J].中华中医药杂志,2009,24(6):804-806.

[17] 李萍, 舒琦瑾. 大黄䗪虫丸对Lewis肺癌小鼠血管生成的影响及机制[J]. 中华中医药学刊, 2015,26(1):175-178.

[18] 赵宁宁, 陶汉华, 陈树全. 大黄䗪虫丸治疗原发性肝癌15例[J].辽宁中医杂志, 2006, 33 (11) :1463.

[19] 郑爱红. 5-FU结合大黄䗪虫汤诱导胃癌细胞凋亡的实验研究[J]. 中华中医药学刊,2013,24(6):1364-1366.

[20] Zhou G, Peng F, Zhong Y, et al. Rhein suppresses matrix metalloproteinase production by regulating the Rac1/ROS/MAPK/AP-1 pathway in human ovarian carcinoma cells[J]. Int J Oncol,2017,50(3):933-941.

[21] Ma YL, Chen F, Shi J. Rhein inhibits malignant phenotypes of human renal cell carcinoma by impacting on MAPK/NF-κB signaling pathways[J]. Onco Targets Ther, 2018,11(3):1385-1394.

[22] Lin W, Zhong M, Yin H,et al. Emodin induces hepatocellular carcinoma cell apoptosis through MAPK and PI3K/AKT signaling pathways in vitro and in vivo[J]. Oncol Rep,2016,36(2):961-967.

[23] Lin W, Zhong M, Liang S, et al.Emodin inhibits migration and invasion of MHCC-97H human hepatocellular carcinoma cells [J].Exp Ther Med, 2016,12(5):3369-3374.

[24] Lin SZ, Wei WT, Chen H ,et al. Antitumor activity of emodin against pancreatic cancer depends on its dual role:promotion of apoptosis and suppression of angiogenesis[J].Plos One,2012,7(8):e42146.

[25] Yu JQ, Bao W, Lei JC. Emodin regulates apoptotic pathway in human liver cancer cells [J]. Phytother Res,2013,27(2):251-257.

[26] Pooja T, Karunagaran D. Emodin suppresses Wnt signaling in human colorectal cancer cells SW480 and SW620[J]. Eur J Pharmacol, 2014,742(21):55-64.

[27] Gu J, Cui CF, Yang L, et al. Emodin inhibits colon cancer cell invasion and migration by suppressing epithelialmesenchymal transition via the Wnt/β-catenin pathway[J]. Oncol Res,2018,[EB/OL].DOI:https://doi.org/10.3727/09650401 8X15150662230295.2018-01-04.

[28] Liu S, Wang J, Shao T, et al. The natural agent rhein induces β‐catenin degradation and tumour growth arrest[J]. J Cell Mol Med,2018,22(1):589-599.

[29] Li Y, Xu Y, Lei B, et al. Rhein induces apoptosis of human gastric cancer SGC-7901 cells via an intrinsic mitochondrial pathway[J].Braz J Med Biol Res,2012,45(11):1052-1059.

[30] Chang C Y, Chan H L, Lin H Y, et al. Rhein induces apoptosis in human breast cancer cells [J]. Evid Based Complement Alternat Med, 2012;2012:952504.

[31] Tang Q, Wu J, Zheng F, et al. Emodin increases expression of insulin-like growth factor binding protein 1 through activation of MEK/ERK/AMPKα and interaction of PPARγ and Sp1 in lung cancer[J]. Cell Physiol Biochem, 2017, 41(1):339-357.

[32] Su J, Yan Y, Qu J, et al. Emodin induces apoptosis of lung cancer cells through ER stress and the TRIB3/NF-κB pathway[J]. Oncol Rep, 2017,37(3):1565-1572.

[33] Li X, Wang H, Wang J, et al. Emodin enhances cisplatin-induced cytotoxicity in human bladder cancer cells through ROS elevation and MRP1 downregulation [J]. BMC Cancer,2016,16(1):578.

[34] Iwanowycz S, Wang J, Hodge J, et al. Emodin inhibits breast cancer growth by blocking the tumor-promoting feedforward loop between cancer cells and macrophages[J]. Mol Cancer Ther, 2016,15(8):1931-1942.

[35] Wang Q, Wang Y, Xing Y, et al. Physcion 8-O-β-glucopyranoside induces apoptosis, suppresses invasion and inhibits epithelial to mesenchymal transition of hepatocellular carcinoma HepG2 cells[J]. Biomed Pharmacother, 2016,83:372-380.

[36] Lim W, Yang C, Bazer F W, et al. Chrysophanol induces apoptosis of choriocarcinoma by through regulation of ROS and the AKT and ERK1/2 pathways[J]. J Cell Physiol,2016,232(2):331-339.