微创手术治疗早期宫颈癌的结局——SGO与ASCO摘要提供了哪些证据？

李志刚

作者单位：510080 广州 广东省医学科学院 广东省人民医院妇科

长期以来，开腹手术是宫颈癌治疗的主要术式，亦是早期宫颈癌重要的治疗手段之一。近20年来，随着腹腔镜技术的发展及微创手术的优势，微创根治性子宫切除术（radical hysterectomy，RH）在临床上得到广泛应用，并被临床医师和患者接受。微创手术（minimally invasive surgery，MIS）治疗早期宫颈癌的临床疗效如何目前仍缺乏有说服力的证据，或者说缺乏足够的随机对照试验数据。因此，2018年美国妇科肿瘤学会（society of gynecological oncology，SGO）年会上公布的2篇关于MIS治疗早期宫颈癌的突破性摘要因结果出乎意料而备受业内关注。随后，在2018年美国临床肿瘤学会（American society of clinical oncology，ASCO）年会上公布的另一项研究亦有类似发现。

2018年SGO公布的摘要涉及两项研究，一项为随机前瞻性临床试验，另一项为回顾性研究。两项独立的研究结果提示，在接受根治性子宫切除术的早期宫颈癌患者中，MIS治疗（包括机器人辅助手术）的患者疾病复发风险显著增加。

1 SGO的随机前瞻性临床试验

美国休斯敦德克萨斯大学安德森癌症中心的Pedro T.Ramirez在SGO年会上，报告了由澳大利亚昆士兰妇科肿瘤中心（Queensland（Australia）Center for Gynecological Cancer）资助的一项前瞻性、随机、国际多中心非劣性Ⅲ期临床试验［1］：早期宫颈癌患者腹腔镜、机器人或开腹根治性子宫切除术（Laparoscopic Approach to Cervical Cancer，LACC；Clinical Trials.gov Identifier：NCT 00614211）的主要结果。研究目的是探讨与标准开腹根治性子宫切除术（Trans-Abdominal RH，TARH）比较，接受腹腔镜或机器人MIS患者的无病生存（disease-free survival，DFS）并不差。即研究者要检测如下假设：MIS所导致的DFS与TARH相关DFS的差距不超过7.2%。为了确保标准统一，有意愿参与试验的癌症中心或医院，需预先提交10例MIS治疗早期宫颈癌的病例资料（其中包括2例未剪辑MIS手术视频）至中央审核委员会审核。最后共33家机构参与了临床试验，其中包括中国大陆医院2家。入选患者为确诊的IA1期（淋巴脉管浸润）到IB1期的早期宫颈癌，组织学亚型为鳞状细胞癌、腺癌或腺鳞癌。入组时间从2008年6月开始，数据与安全监测委员会（data and safety monitoring committee）实施中期分析且确认双盲的治疗组之一存在安全问题时终止了该试验。入组情况如下：按照1：1比例随机分组，入组终止时312例患者随机分至TARH组，319例患者分至MIS组；多数患者临床分期为IB1期（两组中占92%）。治疗组的年龄（两组平均年龄46岁）、BMI（中位BMI为26 vs 27）等基线特征均衡。TARH组患者88%接受随机治疗，MIS组91%接受随机治疗（中转开腹率为3%）。入组终止并开始数据分析时，40%有关主要终点数据已经完成，总生存率数据完成37%，对主要终点指标的检验效能超过80%，中位随访时间为2.5年。

意向性分析显示，开腹手术组4.5年DFS为96.5%，MIS组为86.0%，超过了7.2%的非劣性界值（TARH96.5%vs MIS 86%,95%CI：16.4%～4.7%,P=0.87），意味着对开腹手术有利的风险比差异接近13%。按方案分析显示开腹手术4.5年DFS为97.6%，MIS组为87.1%，开腹手术具有12%的风险比优势。

研究者还发现，MIS组发生DFS事件的风险是开腹组的3.74倍（7/312 vs 27/319,HR=3.74,95%CI：1.63～8.58,P=0.002），经调整年龄、BMI、疾病分期、淋巴脉管浸润、淋巴结受累以及ECOG状态后结果亦一致。此外，MIS组发生死亡的风险是开腹组的6倍（3/312 vs 19/319,HR=6.00,95%CI：1.48～20.3,P=0.004）。两组术中并发症发生率差异无统计学意义（均为11%，P=0.76）。MIS组复发27例，开腹组复发7例，MIS组复发率较开腹手术组约高4倍；在随访4.5年时MIS与开腹手术组DFS的HR为3.74。令人瞩目的是，在中位随访2.5年期间，接受保守性手术死亡患者更多，MIS与开腹手术死亡患者分别为19例和3例。尽管绝对数量依然很少，但这种差异提示，接受MIS的妇女，在随访期间死亡风险是开腹手术的6倍。

研究者认为在这项前瞻性对照试验中，与开腹手术比较，MIS与更高的复发率、更差的总生存率及更高的局部区域性复发率有关。MIS的4.5年DFS亦较差。因此，建议告知患者，与开腹手术比较，尽管微创手术可带来一些无法比拟的获益，但疗效可能受影响。另外，在2018年ASCO会议上，西北大学Daniel J.Margul博士采用国家癌症数据库（ational cancerdate base，NCDB）分析了2010年至2013年共1661例IB1期宫颈癌患者的资料，比较开腹手术、机器人与腹腔镜行RH的患者，结果发现肿瘤大小为2～4 cm的IB1期宫颈癌患者，MIS与更差的总生存期相关，与LACC试验结论基本一致。

2 SGO的回顾性分析

在2018年SGO年会上，同样来自安德森癌症中心的J.AlejandroRauh-Hain报告另一项研究［2］，即早期宫颈癌患者MIS治疗效果比较，也得出类似出乎意料的结果。

研究者采用两个国家数据库数据，回顾性分析MIS或开腹子宫切除术全因死亡率，评估临床实践中行MIS患者的4年生存率，探讨大宗美国接受根治性子宫切除术的宫颈癌妇女中，MIS与生存的关系。NCDB覆盖了美国70%新诊断的癌症患者。经筛选，2010年至2012年确诊为IA2期或IB1期并接受根治性子宫切除术和盆腔淋巴结切除术的各种组织学类型宫颈癌患者入组研究。研究者采用倾向性指数分析，确保两个治疗组资料的均衡性。倾向指数用逆概率处理加权法（inverse proba-bility treatment weighting，IPTW），比较通过 MIS或开腹接受RH的妇女。生存分析采用Kaplan-Meier与Cox比例风险回归模型。实施中断时间序列分析评估是否因采用MIS而导致生存时间改变。此外，采用来自美国国家肿瘤研究所（Surveillance,Epidemiology,and End Results，SEER）登记项目数据，以判定MIS根治性子宫切除术如何影响生存状况。

研究者确认，美国2006年开始应用MIS。收集2000年至2006年数据，测算应用MIS前患者的生存趋势，目的是判断4年相对生存率趋势是否存在显著性差异。在研究的队列中1 166例（52.5%）患者接受开腹根治性子宫切除术，1 055例（47.5%）接受MIS，其中MIS组机器人手术833例（79.0%）。接受MIS的患者以白人种常见，大多有个人保险，且来自更高收入与高教育水平地区，在学术中心接受治疗，肿瘤的体积更小、分化更好，且腺癌常见。分析显示，在倾向匹配队列中，所有的协变量平衡性好。两组宫旁浸润（12%vs9%,P=0.09）、边缘阳性（5%vs 5%,P=0.47）或淋巴结受侵（11%vs 9%,P=0.15）差异无统计学意义。MIS组中位随访时间为51个月，开腹手术组为53个月。

MIS与开腹手术之间的风险比为1.48（95%CI：1.10～1.98），接受MIS的患者死亡风险比开腹手术患者高48%；且4年内MIS组调整后的死亡可能性为8.4%，开腹手术组为5.8%。在敏感性分析中死亡风险持续增加：辅助疗法的 HR 为 1.44（95%CI：1.07～1.93），机器人辅助的HR为 1.39（95%CI：1.01～1.91），传统腹腔镜手术的 HR 为 1.42（95%CI：0.93～2.18），剔除无 MIS 医院后的 HR 为1.33（95%CI：1.05～1.60）。

在中断时间序列，尚未采用MIS前（2000年至2006年），随着时间推移生存率并无显著性变化趋势。MIS的应用与变化趋势显著相关（P=0.02），2006年后的4年，生存率每年下降 1.0%（95%CI：0.3～1.6）。提示随着 MIS应用增加，生存率倾向降低，且差异有统计学意义，4年间与开腹手术比较采用MIS的死亡风险约高50%。研究者发现与开腹手术比较，MIS与早期宫颈癌患者更低生存率有关。

针对上述SGO 2项研究结果，安娜堡密歇根大学的Shitanshu Uppal用2周时间审阅2项研究，表示对2项研究报道的意料之外结果，他本人经历了从否认与愤懑、不能讨价还价、沮丧也不是选择、正在逐步接受这一切事实的“哀伤的五个阶段”。他并不质疑公布的数据，且同意这些研究的结果必须跟患者讨论、沟通。但是，他注意到LACCⅢ期临床试验存在些局限性：由于患者入组缓慢，试验因631例患者的无效分析而终止，而不是740例患者；相当数量的有关组织病理学关键资料依然未知，包括1/3病例的肿瘤大小；与机器人辅助手术比较，MIS组明显往传统腹腔镜手术倾斜（84%vs 16%）。因此对于研究结果应持谨慎态度。至于回顾性分析，对处于研究阶段的患者，鼓励监测近年的生存资料，寻找生存下降潜在的其他因素，并且证明与MIS的相关性。

此外，Shitanshu Uppal也已考虑如放弃微创手术，将发生哪些令人困惑的问题。他提供的相关资料与数据表明：根据2015年国家住院患者样本，如所有患者均回归接受开腹手术，每年1 000例患者中，将导致增加并发症85例，输血70例，大约死亡2例。另一项最近有关MIS的分析认为，与开腹手术比较，增加微创手术，每年1 000例患者中将额外挽救6个生命。采用较低的对死亡估计，开腹手术可在每1000例中挽救2.60个生命，而较高的估计是净丢失1.25个生命；而LACC数据显示若放弃微创手术，每1000例患者中可挽救4.75个生命。

由于一些关键资料尚未公布，因此如何看待MIS治疗宫颈癌，要达成可以提供参考的共识为时尚早。制定2019年第一版即最新版NCCN指南的专家组成员在讨论部分，仍然讨论是否应推荐腹腔镜或机器人手术用于宫颈癌治疗与分期等问题，而在一些NCCN成员机构，对有选择的患者早已可以满意地、常规地实施腹腔镜分期、淋巴结切除术以及根治性子宫切除术。同时，专家也提到LACC试验有望提供关于开腹或微创治疗宫颈癌结局比较的明确数据。然而，在该指南的流程图“评估与手术分期原则”部分有这样的脚注：在早期宫颈癌患者的随机对照试验中，与开腹手术比较，腹腔镜手术生存结局更差。基于这些新近公布的结果，在获得更多的数据前，应该就不同手术路径的风险与获益进行认真咨询［3］。或许，这就是LACC试验的结论促使权威指南的更新。

SGO与ASCO的摘要所带来的警示或许是接受微创手术的早期宫颈癌患者复发风险可能更高，生存率可能受影响。尽管确切的原因不一而足，但目前诸多专家较一致地积极呼吁强调术中牢记无瘤观念与原则。癌症治疗中患者生存率持续提高是医者孜孜不倦的追求。当一种治疗手段存在危及生存的潜在风险时，至少应该引起警惕，不可熟视无睹。当然，轻言放弃，并不足取，不断改进手术操作的安全性，积累更多的资料，乃正道也。