肝癌肝移植的价值与争议

施晓雷， 韩冰

我国是肝癌高发国家，严重影响国民健康。据2017年国家癌症中心发布的中国最新癌症数据，肝癌在我国大中小城市的发病率分别为24.98/10万人、28.72/10万人、30.06/10万人，死亡率分别为21.80/10万人、25.89/10万人、25.83/10万人，位于前三位。肝癌的治疗一直是我国医务工作者的攻关重点。

自从1963年Starzl教授成功完成首例肝脏移植以来，肝移植已逐步成为终末期肝病公认最有效的治疗方案。上世纪九十年代，意大利Mazzaferro教授划时代地提出肝癌肝移植米兰标准[1]，成为全世界共同认可的标准，自此肝移植成为肝癌治疗中的重要方法之一并得以迅速发展。

1 肝癌肝移植的价值

虽然肝切除是治疗肝癌首选的常规手段，但我国大部分肝细胞癌患者合并肝硬化，实际手术切除率不足30%，术后复发率更高达70%。肝移植已证实是治疗原发性肝癌最有效的手段之一，尤其对于那些无法手术切除的患者，肝移植是获得根治的唯一方法。目前，我国肝癌患者占肝移植总例数的40%，高于其他国家。报道显示，肝癌肝移植术后患者5年生存率高达63%～80%[2-4]，明显高于肝癌根治术患者的25～50%[5-7]。

2011年和2012年国际上发布了肝癌肝移植的专家共识及指南[8-9]，明确了肝癌肝移植的价值及详细叙述了肝癌肝移植的候选受体评估、肿瘤降期治疗的作用、等待患者的治疗、活体供体的意义及肝移植术后处理。中华医学会器官移植分会、中华医学会外科学分会移植学组及中国医师协会器官移植医师分会发布了《中国肝癌肝移植临床实践指南(2014版)》[10]，重点阐述肝移植受者选择标准、术前降期治疗、受者抗病毒治疗、受者免疫抑制剂应用、术后肿瘤复发的防治等五部分内容，同时明确米兰标准的基准地位及杭州标准的突破性贡献，肯定了术前降期治疗的意义、抗病毒治疗的作用以及个体化低剂量免疫抑制方案的价值。国家卫计委新发布的原发性肝癌诊疗规范(2017版)提及肝移植是肝癌根治性治疗手段之一，尤其适用于失代偿肝硬化背景、不适合切除的小肝癌患者，并提出现阶段推荐UCSF标准。

当然，肝癌肝移植的术后并发症也是不容忽视的，主要包括：①肿瘤复发和转移。这是肝癌肝移植术后死亡的主要原因之一，不同中心肝癌肝移植术后5年肝癌复发率可达20.0%～57.8%[11]。可能原因为：术前难被发现的微转移灶和外周血残留的致瘤因子；手术过程中因挤压、搬动肝脏或肿瘤组织破裂造成的癌细胞转移；异时性多中心肝癌的发生[12]。②胆道并发症。发生率约25%[13-14]，主要原因为：缺血再灌注损伤、供肝灌洗、修整及动脉微小分支微血栓形成、胆道重建方式、ABO血型不符、排斥反应、免疫抑制剂的应用、细菌及病毒感染等[15-16]。③急性肾损伤。这是术后主要的早期并发症之一，主要发生于术后3～7天[17-18]，发生率为11%～95%[19]。④感染。这亦是造成移植术后死亡的重要原因。⑤排斥反应。随着免疫抑制药物的发展，以及近年巴利昔单抗等分子靶向药物的应用，急性排斥率逐渐减少，但慢性排斥仍然是肝移植目前无法攻克的难题。⑥腹腔出血。这也是肝移植术后早期主要并发症之一。

2 肝癌肝移植的争议

2.1 肝癌肝移植适应证 肝癌是肝移植的适应证之一，也是最受争论的内容之一。尽管米兰标准已得到全世界认可，但仍存在以下不足：①标准过于严格，将相当一部分有很大机会通过肝移植而治愈的肝癌患者排除在外；②该标准主要是以术前影像学为基础，没有考虑到与肿瘤复发相关的生物学危险因素；③该标准是针对尸体肝移植提出的[20]。世界各国相继提出扩大的肝癌肝移植标准，如2000年美国匹兹堡大学的改良TNM标准[21]，2001年美国加州大学的UCSF标准[22]，2007年德国的Berlin标准[23]，2007年东京大学的东京5-5标准[24]，2008年韩国的Asan标准[25]，其他还有美国器官分配网络(UNOS)标准、Turkey标准等。我国的肝移植工作者也根据国情提出了一系列扩大的肝癌肝移植标准，如2008年浙江大学郑树森院士提出杭州标准[26]，2009年上海复旦大学樊嘉院士提出复旦标准[17]，2009年四川大学严律南教授提出华西标准[27]等。以上标准均扩大了肝癌肝移植的适应征，亦有相关报道显示其效果与米兰标准相近或相似。目前，在供体器官短缺的背景下，对于超出米兰标准的肝细胞癌患者是否合适接受肝脏移植仍存争议，尚需进一步研究对以上标准进行验证，并在当今精准医学的大背景下通过进一步研究提出更为精准的肝癌肝移植标准。

2.2 活体肝移植在肝癌中的应用 活体肝移植治疗肝癌亦是重要争论之一。一方面，由于活体肝移植是特定个体的意愿，非社会公共资源。因此，活体肝移植肝细胞癌受者的选择标准并非米兰标准那么严格，每个中心的选择标准也不同[28]。另一方面，活体肝移植与尸体肝移植术后的效果各中心报道亦不相同。有报道两者术后生存率及肿瘤复发率差异无统计学意义[29-31]，而另有国外多个中心报道活体供肝肝移植术后肿瘤复发率显著高于尸体供肝肝移植[32-34]。所以活体肝移植在肝癌中的应用是否对预后有影响目前尚无公论，需进一步实践探索。

2.3 肝癌肝移植术中自体输血的应用 自体输血能减少不良反应，如酸碱平衡失调、电解质紊乱、体温低及传染病的发生等，从而提高肝移植手术的成功率。回收的红细胞悬液中2、3-DPG和ATP的含量高于库存红细胞[35]，有较好的携氧能力和抗渗透压能力，能更好地参与氧运输，术中回输自体红细胞能避免大量库存血所致的代谢性酸中毒、低钙、高钾等体内电解质的紊乱[36]。既往关于HCC肝移植中是否进行自体输血存在争议，部分学者认为自体输血可能存在癌细胞回输的风险，导致移植后肿瘤复发[37-38]。但目前多项研究发现，肝癌肝移植患者术中自体回输式输血对于移植后肿瘤复发相比较异体输血差异无统计学意义[39-40]。但自体血液在回收过程中去除组织碎片、游离血红蛋白、脂肪细胞及抗凝剂等同时，也去除了血小板、凝血因子、血浆蛋白等有益物质，需及时补充，否则可能会造成不良后果[41]。综上，自体输血能够应用于肝癌肝移植仍需进一步研究明确。

2.4 肝癌肝移植术后免疫抑制方案的选择 免疫抑制剂的使用是肝移植术后一项重要的治疗措施。免疫抑制药物的合理应用对于肝移植的预后有着重要影响。目前，多个指南及专家共识均推荐低剂量免疫抑制方案，但就药物、剂量、药物浓度目前各中心各有不同，主要包括：①早期激素撤离方案与无激素方案。有研究表明，早期激素撤离相比移植术后激素维持方案，肿瘤复发率可明显降低[42]。②降低钙调磷酸蛋白酶抑制剂(CNIs)剂量方案。有回顾性研究报道，HCC复发与CNIs的剂量暴露有关：术后第一次使用高剂量CNIs(他克莫司平均波谷浓度>10 ng/ml或环孢素>300 ng/ml)会增加肿瘤复发率[43]。③西罗莫司(mTORi)方案。虽然西罗莫司免疫抑制强度方面较其他免疫抑制剂并无优势，但研究表明其具有抗肿瘤新生血管形成作用，国外已开始用其来替代或减少CNIs药物[44]。Cholongitas等[45]从42项研究中对3 666例HCC肝移植患者进行了系统回顾，结果显示接受CNIs治疗的受者HCC复发率高于接受西罗莫司(mTORi)者(13.8%vs.8%，P<0.001)，依维莫司组复发率低于西罗莫司组或CNI组(4.1%vs.10.5%vs.13.8%，P<0.05)。也有研究发现，接受mTORi治疗的肝移植受者在无复发生存方面并不优于其他受者[46]。此外，有研究发现，停止免疫抑制治疗能明显降低药物相关副作用如心血管疾病、感染、新发肿瘤、新发糖尿病和血脂异常及维持更好移植后受者的依从性，而不影响移植物和患者的生存[47]。综上，肝癌肝移植术后的免疫抑制方案选择仍需通过大量的临床实践及研究不断摸索以获得最理想的效果。

2.5 肝癌肝移植患者预后的危险因素 HCC肝移植术后肿瘤平均复发率为16%，且大部分患者(67%)表现为肝外复发，严重影响患者生存预后[48]。所以，肝癌肝移植术后肿瘤复发也是提高肝移植长期疗效的瓶颈。术前患者已存在难以被发现的肝外微小转移灶、术中操作造成癌细胞播散和种植、术后免疫抑制剂的使用促使癌细胞生长以及术后的免疫抑制状态促进循环内孤立性癌细胞的生长等都是肝移植术后肿瘤复发的相关原因[49]。研究证实，肿瘤直径和数目是影响肝癌肝移植术后预后的独立危险因素[50-52]。此外，有研究表明门静脉癌栓是影响预后的重要因素[50]，大多数中心主张将门静脉癌栓作为肝移植的排除标准。此外，术后HBV DNA水平是反映乙肝病毒复制的重要指标，HBV DNA持续高水平也可能是术后复发的危险因素[52]。多项研究表明，移植患者术前AFP水平高低和患者预后密切相关[53-54]。赖添顺等[55]研究表明，终末期肝病患者术前MELD评分与肝移植术后死亡率呈正相关，作为预测肝移植患者预后有更高的灵敏度和特异性，推荐将MELD≥27.1作为判断预后不良的标准。曹晓伟等[56]报道甲胎蛋白、Eggels分类、微血管浸润和Edmonson分级是独立影响HCC预后的因素。NLR粒淋比作为一种炎性指标，回顾性的研究发现它对肝癌肝移植患者术后情况有很好的预测作用[3]。近年来，循环肿瘤细胞的研究为肝移植提供了新方法，有研究表明循环肿瘤细胞检测能有效预测无进展生存期和总生存期，更利于对肿瘤微转移的检测及预后评估[57-58]。

2.6 肝癌肝移植的术后治疗 目前，国内外对肝癌肝移植术后复发仍无公认的疗法，治疗包括针对肿瘤的局部治疗和针对患者的全身综合治疗等[59]。肝癌肝移植术后复发后，局部治疗包括移植肝内复发病灶的手术切除、经导管肝动脉栓塞化疗、局部射频消融等。全身治疗方面，抗病毒治疗对于降低乙肝合并肝癌的肝移植患者术后复发风险目前已基本达成共识[10，60-62]。临床上就肝移植术后使用全身辅助化疗(包括阿霉素、顺铂、5-氟尿嘧啶和吉西他滨等)对肝癌患者是否有益未达成一致结论[63]。索拉非尼是安全有效的，可提高患者的带瘤存活率且未发现严重不良反应[64]。近年来兴起的免疫干扰治疗为肝癌肝移植术后肿瘤复发提供了新思路[65-66]，但具体效果如何仍有待临床进一步观察。

综上所述，肝移植目前已公认是肝癌患者获得根治性治疗的重要治疗手段，对于符合适应症的患者其疗效甚至优于肝脏切除手术。但目前肝癌肝移植在实施的细节上仍存不少争议，需移植工作者不断探索、研究、总结，以使更多的肝癌患者能够从肝移植中获益。

[1] Mazzaferro V, Regalia E, Doci R, et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis[J]. N Engl J Med, 1996,334(11):693-699.

[2] Silva MF, Sapisochin G, Strasser SI, et al. Liver resection and transplantation offer similar 5-year survival for Child-Pugh-Turcotte A HCC-patients with a single nodule up to 5 cm: a multicenter, exploratory analysis[J].Eur J Surg Oncol,2013,39(4):386-395.

[3] Agopian VG, Harlander-Locke M, Zarrinpar A, et al.A novel prognostic nomogram accurately predicts hepatocellular carcinoma recurrence after liver transplantation: analysis of 865 consecutive liver transplant recipients[J].J Am Coll Surg,2015,220(4):416-427.

[4] Yao FY, Mehta N, Flemming J, et al. Downstaging of hepatocellular cancer before liver transplant: long-term outcome compared to tumors within Milan criteria[J].Hepatology,2015,61(6):1968-1977.

[5] Hirokawa F, Hayashi M, Miyamoto Y, et al. Predictors of poor prognosis by recurrence patterns after curative hepatectomy for hepatocellular carcinoma in Child-Pugh classification A[J]. Hepatogastroenterology, 2015,62(137):164-168.

[6] Guo R, Feng X, Xiao S, et al. Short- and long-term outcomes of hepatectomy with or without radiofrequency-assist for the treatment of hepatocellular carcinomas: a retrospective comparative cohort study[J]. Biosci Trends, 2015,9(1):65-72.

[7] Kumaran V. Role of liver transplantation for hepatocellular carcinoma[J]. J Clin Exp Hepatol, 2014, 4(Suppl 3):S97-S103.

[8] Lesurtel M, Clavien PA. 2010 International Consensus Conference on Liver Transplantation for Hepatocellular Carcinoma: texts of experts[J]. Liver Transpl, 2011,17 Suppl 2:S1-S5.

[9] Clavien PA, Lesurtel M, Bossuyt PM, et al.Recommendations for liver transplantation for hepatocellular carcinoma:an international consensus conference report[J].Lancet Oncol,2012,13(1):e11-e22.

[10] 中华医学会器官移植学分会, 中华医学会外科学分会移植学组, 中国医师协会器官移植医师分会. 中国肝癌肝移植临床实践指南(2014版)[J].中华消化外科杂志,2014,13(7):497-501.

[11] Zimmerman MA, Ghobrial RM, Tong MJ, et al. Recurrence of hepatocellular carcinoma following liver transplantation: a review of preoperative and postoperative prognostic indicators[J]. Arch Surg, 2008,143(2):182-188; discussion 188.

[12] Hidaka M, Eguchi S, Okudaira S, et al. Multicentric occurrence and spread of hepatocellular carcinoma in whole explanted end-stage liver[J]. Hepatol Res, 2009,39(2):143-148.

[13] Thethy S, BNj T, Pleass H, et al. Management of biliary tract complications after orthotopic liver transplantation[J]. Clin Transplant, 2004,18(6):647-653.

[14] Arain MA, Attam R, Freeman ML. Advances in endoscopic management of biliary tract complications after liver transplantation[J]. Liver Transplant, 2013, 19(5):482-498.

[15] Patkowski W, Zieniewicz K, Skalski M, et al.Correlation between selected prognostic factors and postoperative course in liver transplant recipients[J].Transplant Proc,2009,41(8):3091-3102.

[16] Park JB, Kwon CH, Choi GS, et al. Prolonged cold ischemic time is a risk factor for biliary strictures in duct-to-duct biliary reconstruction in living donor liver transplantation[J]. Transplantation, 2008,86(11):1536-1542.

[17] Fan J, Yang GS, Fu ZR, et al. Liver transplantation outcomes in 1,078 hepatocellular carcinoma patients: a multi-center experience in Shanghai, China[J]. J Cancer Res Clin Oncol, 2009,135(10):1403-1412.

[18] Xu X, Ling Q, Wei Q, et al. An effective model for predicting acute kidney injury after liver transplantation[J]. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2010,9(3):259-263.

[19] Caragata R, Wyssusek KH, Kruger P. Acute kidney injury following liver transplantation: a systematic review of published predictive models[J]. Anaesth Intensive Care, 2016,44(2):251-261.

[20] 卫强, 郑树森. 肝癌肝移植受者的选择标准[J].中华外科杂志,2009,47(16):1265-1267.

[21] Marsh JW, Dvorchik I, Bonham CA, et al. Is the pathologic TNM staging system for patients with hepatoma predictive of outcome[J]. Cancer, 2000,88(3):538-543.

[22] Yao FY, Ferrell L, Bass NM, et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: expansion of the tumor size limits does not adversely impact survival[J]. Hepatology, 2001, 33(6):1394-1403.

[23] Jonas S, Mittler J, Pascher A, et al.Living donor liver transplantation of the right lobe for hepatocellular carcinoma in cirrhosis in a European center[J].Liver transplant, 2007, 13(6):896-903.

[24] Sugawara Y, Tamura S, Makuuchi M. Living donor liver transplantation for hepatocellular carcinoma: Tokyo University series[J]. Digest Dis, 2007, 25(4):310-312.

[25] Lee SG, Hwang S, Moon DB, et al.Expanded indication criteria of living donor liver transplantation for hepatocellular carcinoma at one large-volume center[J].Liver Transpl,2008,14(7):935-945.

[26] Zheng SS, Xu X, Wu J, et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: Hangzhou experiences[J]. Transplantation, 2008,85(12):1726-1732.

[27] Li J, Yan LN, Yang J, et al. Indicators of prognosis after liver transplantation in Chinese hepatocellular carcinoma patients[J]. World J Gastroenterol, 2009,15(33):4170-4176.

[28] 徐骁, 王琨, 郑树森. 肝细胞癌活体肝移植的研究现状[J].中国普外基础与临床杂志,2017,24(8):916-919.

[29] Chen LP, Li C, Wen TF, et al. Can living donor liver transplantation offer similar outcomes to deceased donor liver transplantation using expanded selection criteria for hepatocellular carcinoma[J]. Pak J Med Sci, 2015,31(4):763-769.

[30] Xiao GQ, Song JL, Shen S, et al. Living donor liver transplantation does not increase tumor recurrence of hepatocellular carcinoma compared to deceased donor transplantation[J]. World J Gastroenterol, 2014,20(31):10953-10959.

[31] Sandhu L, Sandroussi C, Guba M, et al. Living donor liver transplantation versus deceased donor liver transplantation for hepatocellular carcinoma: comparable survival and recurrence[J]. Liver Transpl, 2012,18(3):315-322.

[32] Park MS, Lee KW, Suh SW, et al. Living-donor liver transplantation associated with higher incidence of hepatocellular carcinoma recurrence than deceased-donor liver transplantation[J]. Transplantation, 2014,97(1):71-77.

[33] Kulik LM, Fisher RA, Rodrigo DR, et al. Outcomes of living and deceased donor liver transplant recipients with hepatocellular carcinoma: results of the A2ALL cohort[J]. Am J Transplant, 2012,12(11):2997-3007.

[34] Lo CM, Fan ST, Liu CL, et al. Living donor versus deceased donor liver transplantation for early irresectable hepatocellular carcinoma[J]. Br J Surg, 2007,94(1):78-86.

[35] Schmidt H, Følsgaard S, Mortensen PE, et al. Impact of autotransfusion after coronary artery bypass grafting on oxygen transport[J]. Acta Anaesthesiol Scand, 1997,41(8):995-1001.

[36] Phillips SD, Maguire D, Deshpande R, et al. A prospective study investigating the cost effectiveness of intraoperative blood salvage during liver transplantation[J]. Transplantation, 2006,81(4):536-540.

[37] Liang TB, Li DL, Liang L, et al. Intraoperative blood salvage during liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma: efficiency of leukocyte depletion filters in the removal of tumor cells[J]. Transplantation, 2008,85(6):863-869.

[38] Hansen E, Wolff N, Knuechel R, et al.Tumor cells in blood shed from the surgical field[J].Arch Surg,1995,130(4):387-393.

[39] Araujo RL, Pantanali CA, Haddad L, et al. Does autologous blood transfusion during liver transplantation for hepatocellular carcinoma increase risk of recurrence[J]. World J Gastrointest Surg, 2016,8(2):161-168.

[40] Han S, Kim G, Ko JS, et al. Safety of the Use of Blood Salvage and Autotransfusion During Liver Transplantation for Hepatocellular Carcinoma[J]. Ann Surg, 2016, 264(2):339-343.

[41] Noval-Padillo JA, León-Justel A, Mellado-Miras P, et al. Introduction of fibrinogen in the treatment of hemostatic disorders during orthotopic liver transplantation: implications in the use of allogenic blood[J]. Transplant Proc, 2010,42(8):2973-2974.

[42] 吕少诚, 史宪杰, 梁雨荣, 等.肿瘤复发对于肝移植术后长期生存的影响[J].实用器官移植电子杂志,2013,1(3):152-155.

[43] Angelico R, Parente A, Manzia TM. Using a weaning immunosuppression protocol in liver transplantation recipients with hepatocellular carcinoma: a compromise between the risk of recurrence and the risk of rejection[J]. Transl Gastroenterol Hepatol, 2017,2(9):74.

[44] Chen ZS, He F, Zeng FJ, et al. Early steroid withdrawal after liver transplantation for hepatocellular carcinoma[J]. World J Gastroenterol, 2007,13(39):5273-5276.

[45] Cholongitas E, Mamou C, Rodriguez-Castro KI, et al.Mammalian target of rapamycin inhibitors are associated with lower rates of hepatocellular carcinoma recurrence after liver transplantation: a systematic review[J].Transplant Int,2014,27(10):1039-1049.

[46] Geissler EK, Schnitzbauer AA, Zülke C, et al. Sirolimus Use in Liver Transplant Recipients With Hepatocellular Carcinoma: A Randomized, Multicenter, Open-Label Phase 3 Trial[J]. Transplantation, 2016,100(1):116-125.

[47] Adams DH, Sanchez-Fueyo A, Samuel D.From immunosuppression to tolerance[J].J Hepatol, 2015,62(1 Suppl):S170-S185.

[48] de′Angelis N, Landi F, Carra MC, et al. Managements of recurrent hepatocellular carcinoma after liver transplantation: A systematic review[J]. World J Gastroenterol, 2015,21(39):11185-11198.

[49] Schwartz M. Liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma[J]. Liver transplant, 2004, 10(2 Suppl 1):S81-85.

[50] Lee KW, Yi NJ, Suh KS. Section 5. Further expanding the criteria for HCC in living donor liver transplantation: when not to transplant: SNUH experience[J]. Transplantation 2014, 97(Suppl 8):S20-S23.

[51] Ahn CS, Moon DB, Lee SG, et al. Survival differences between Milan criteria after down-staging and De novo Milan in living donor liver transplantation for hepatocellular carcinoma[J]. Hepato-gastroenterol, 2014, 61(129):187-191.

[52] Müller V, Förtsch T, Gündel M, et al. Long-term outcome of liver transplantation as treatment modality in patients with hepatocellular carcinoma in cirrhosis: a single-center experience[J]. Transplant Proc, 2013,45(5):1957-1960.

[53] Shindoh J, Sugawara Y, Nagata R, et al. Evaluation methods for pretransplant oncologic markers and their prognostic impacts in patient undergoing living donor liver transplantation for hepatocellular carcinoma[J]. Transpl Int, 2014,27(4):391-398.

[54] Xu X, Ke QH, Shao ZX, et al.The value of serum alpha-fetoprotein in predicting tumor recurrence after liver transplantation for hepatocellular carcinoma[J].Dig Dis Sci,2009,54(2):385-388.

[55] 赖添顺, 郭振辉, 苏磊, 等. MELD评分对肝移植手术患者预后的预测价值[J].肝胆胰外科杂志,2008,20(6):407-410.

[56] 曹晓伟, 季峻松, 陈婷, 等. 肝癌肝移植预后的多因素相关分析[J].中国肿瘤临床,2008,35(21):1210-1215.

[57] Yan J, Fan Z, Wu X, et al. Circulating tumor cells are correlated with disease progression and treatment response in an orthotopic hepatocellular carcinoma model[J]. Cytometry A, 2015,87(11):1020-1028.

[58] Liu Y, Wang YR, Wang L, et al. Significance of detecting circulating hepatocellular carcinoma cells in peripheral blood of hepatocellular carcinoma patients by nested reverse transcription-polymerase chain reaction and its clinical value: a retrospective study[J]. Tumori, 2014,100(5):536-540.

[59] Wang ZY, Geng L, Zheng SS. Current strategies for preventing the recurrence of hepatocellular carcinoma after liver transplantation[J]. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2015,14(2):145-149.

[60] Wong JS, Wong GL, Tsoi KK, et al. Meta-analysis: the efficacy of anti-viral therapy in prevention of recurrence after curative treatment of chronic hepatitis B-related hepatocellular carcinoma[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2011,33(10):1104-1112.

[61] Wu JC, Huang YH, Chau GY, et al. Risk factors for early and late recurrence in hepatitis B-related hepatocellular carcinoma[J]. J Hepatol, 2009,51(5):890-897.

[62] EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection[J]. J Hepatol, 2012,57(1):167-185.

[63] 彭志海, 孙红成. 肝移植术后肝癌复发[J].中华消化外科杂志,2016,15(5):444-447.

[64] Nakano M, Tanaka M, Kuromatsu R, et al. Sorafenib for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma with extrahepatic metastasis: a prospective multicenter cohort study[J]. Cancer Med, 2015,4(12):1836-1843.

[65] Rodrigo E, López-Hoyos M, Corral M, et al. ImmuKnow as a diagnostic tool for predicting infection and acute rejection in adult liver transplant recipients: a systematic review and meta-analysis[J]. Liver Transpl, 2012,18(10):1245-1253.

[66] He J, Li Y, Zhang H, et al. Immune function assay (ImmuKnow) as a predictor of allograft rejection and infection in kidney transplantation[J]. Clin Transplant, 2013,27(4):E351-E358.