肝癌术后治疗与复发风险控制

毕新宇

原发性肝癌目前是我国第四位常见恶性肿瘤及第三位肿瘤致死病因，其中肝细胞癌(简称肝癌)，占原发性肝癌的85%～90%，严重威胁我国人民健康[1]。近年来肝癌的治疗不断进步，新的治疗理念、治疗方法不断涌现。但局部消融、肝移植和肝切除仍是目前公认的肝癌根治性治疗手段。以射频消融为代表的局部消融治疗对于小肝癌尤其是直径≤2 cm的肝癌可达到与肝切除相似的疗效，但其无瘤生存率仍逊于肝切除，且对于临近胆囊或位于肝脏表面临近周围脏器的肝癌，由于易因副损伤而导致严重的并发症，使得射频消融难以实施。而肝移植由于费用昂贵及供体短缺，亦限制了其在临床的广泛推广应用。因此，到目前为止，手术切除仍然是肝癌患者获得长期生存的最重要治疗手段，对于不合并门脉高压及血清胆红素正常的早期患者，手术切除后5年生存率可达70%。但遗憾的是，肝切除术后复发转移仍然是肝癌外科治疗需要面临的最为严峻的问题，总复发率可达40%～70%[2]，即使是小肝癌，复发率仍可达到40%以上。术后复发转移是导致治疗失败和患者死亡的最主要原因，因此，如何降低肝切除术后复发转移，是提高肝癌外科治疗疗效的关键。

1 肝癌复发与转移

目前认为，肝癌术后复发主要为两种方式，一种是原发灶的播散，另一种是在肝硬化基础上的多中心发生。早期复发多与原发灶播散相关，而晚期复发多与多中心发生有关，但究竟以哪个时间点判断早期还是晚期复发各中心报道并不相同，目前也没有公认的界限。另外，肝切除数年后仍可见肝外远处转移，提示晚期亦可有原发灶转移因素的存在。同时，影响肝癌术后复发转移的因素很多，不同文献报道并不相同，其中最重要的包括：肿瘤大小、肿瘤数目、有无血管侵犯、肝脏功能、肝硬化程度、血清AFP水平、肝硬化程度、病理分级、有无淋巴结转移、是否R0切除等[3]。这都说明，肝癌存在广泛的异质性，术后复发转移的原因十分复杂。

2 复发转移风险控制

国内外学者一直在积极寻找能够有效降低复发转移的方法，但到目前仍没有经过高级别证据证明且被广泛接受的辅助或新辅助治疗方案。术后化疗或TACE治疗并不能降低术后复发，全球多中心三期临床研究亦证明，靶向药物索拉非尼亦不能降低肝癌根治性切除术后的复发概率[4]。其他如维甲酸、维生素K2、卡培他滨、131I标记的碘油肝动脉灌注、干扰素等，虽有一定的疗效，但临床获益仍不肯定[5]。也有研究显示，对于高危复发的肝癌患者，术后TACE、口服索拉非尼、术中肝动脉或门静脉插管化疗能够降低术后复发，对于切缘小于1 cm的中央型肝癌，术中放疗也能降低术后复发[6]，但是上述研究多为单中心、小样本的回顾性研究，证据级别不高，尚需要高级别证据支持。因此，如何降低肝癌术后的复发转移，目前尚无标准方案，基于目前的研究状况，笔者认为，降低肝癌的复发风险应着眼于以下几点。

2.1 严格掌握手术适应证 肝癌术后复发与肿瘤大小、数目、分期密切相关，相比于欧美指南较为严格的手术适应证，中国及亚太专家对于手术更为积极。这虽然能够使部分患者获得手术机会并获得好于TACE或系统治疗的疗效，但必然会提高术后复发概率。外科医生应该牢记，终极目标不是单纯切除肿瘤，而是尽最大努力延长患者的生存。选择手术不应着眼于技术上能否切除，更应着眼于患者能否从手术中获益。因此，术前仔细评估肿瘤的分期，全面判断患者是否存在高危复发因素，预估术后复发的风险，选择最适宜的患者行手术治疗，是降低术后复发转移的重要环节。

2.2 积极抗病毒治疗 在我国，85%以上的肝癌与乙型肝炎病毒感染相关，病毒感染的状态与肝癌术后复发转移密切相关。研究表明，积极地抗病毒治疗，能够有效地降低肝癌术后复发概率，改善生存，因此在抗肿瘤治疗的同时一定要考虑对乙肝病毒的治疗。2014版《HCV/HBV相关肝细胞癌抗病毒治疗专家共识》明确指出，HBV相关性肝癌患者若检测HBV DNA阳性，在肝癌综合治疗方案基础上，均应给予核苷类似物抗病毒治疗。HBV相关性肝癌检测HBV DNA阴性接受手术或消融治疗者，应高度重视HBV再激活，并密切监测HBV DNA；如监测过程中 HBV DNA阳性且间隔2周复查仍为阳性，则可选择核苷类似物长期治疗[7]。

2.3 重视肝癌的个体化综合治疗 随着肿瘤综合治疗理念的不断深入，多学科综合治疗(multiple disciplinary team,MDT)已成为恶性肿瘤治疗的最佳模式。由于肝癌在生物学行为，病因学，组织病理及分子分型等方面存在广泛的异质性，且肝癌治疗领域不断出现新的理念，新的技术，传统的治疗方法也在不断进步。这就使得单靠一个科室，一个医生很难为患者提供最佳的治疗方案，单靠手术也不能使患者获得更大的生存获益。因此，无论肝癌的术前评估，治疗方式的制定以及术后辅助治疗，都需要由MDT讨论决定，通过制定个体化综合治疗方案并根据患者对治疗的反应不断调整，才能尽最大可能降低术后复发，提高总体疗效。

2.4 严密定期随访 可以预见，在新的有效的辅助治疗手段出现前，术后复发转移仍然是困扰肝癌外科治疗的最主要因素，也是外科医生在相当长一段时间内需要面临的最重要问题。但术后复发转移并不代表治疗的失败或终结，如果早期发现，大部分患者仍能够通过积极的再次手术或者综合治疗获得满意的疗效，甚至再次达到无瘤生存。因此肝癌术后定期随访至关重要，术后2年内为复发高峰期，需要每3个月进行复查，2年后可每半年复查1次。一旦发现复发转移，可在MDT指导下给予积极治疗，以获得更长期的生存。

综上所述，虽然肝癌的治疗取得了长足的进步，但术后高复发转移仍是困扰肝癌外科治疗的主要问题，在MDT指导下，根据患者的病理类型、临床分期及高危因素，制定合理的个体化综合治疗方案是现阶段的最佳治疗模式。而积极开展广泛而深入的基础和临床研究，寻找新的治疗靶点和新的治疗方法，是今后的研究方向。尤其值得一提的是，全球每年50%以上新发病例是在中国，大量病例资源使我们在临床研究方面具备得天独厚的优势，更应该开展高水平的多中心前瞻性临床研究，为降低术后复发转移寻找有效方法并提供高级别证据支持，这是作为肝癌大国的中国学者的义务与责任。

[1] Chen W,Zheng R,Baade PD,et al. Cancer Statistics in China, 2015[J]. CA Cancer J Clin,2016,66(2):115-132.

[2] Hasegawa K, Kokudo N, Makuuchi M, et al. Comparison of resection and ablation for hepatocellular carcinoma: a cohort study based on a Japanese nationwide survey[J]. J Hepatol, 2013,58(4):724-729.

[3] 阎涛, 赵建军, 毕新宇, 等. 肝细胞肝癌术后预后因素分析[J].中华肿瘤杂志,2013,35(1):54-58.

[4] Bruix J, Takayama T, Mazzaferro V, et al. Adjuvant sorafenib for hepatocellular carcinoma after resection or ablation (STORM): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Lancet Oncol, 2015,16(13):1344-1354.

[5] Lu LC, Cheng AL, Poon RT. Recent advances in the prevention of hepatocellular carcinoma recurrence[J]. Semin Liver Dis, 2014,34(4):427-434.

[6] Wang WH, Wang Z, Wu JX, et al. Survival benefit with IMRT following narrow-margin hepatectomy in patients with hepatocellular carcinoma close to major vessels[J]. Liver Int, 2015,35(12):2603-2610.

[7] 肝细胞癌抗病毒治疗专家组. HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家共识[J].中华肝脏病杂志,2014,22(5):321-326.