糖肾康微丸薄膜包衣工艺的研究Δ

何洁英，王汝上

(1.佛山市第一人民医院/中山大学附属佛山医院药学部，广东 佛山 528000； 2.广州康臣药物研究有限公司研发部，广东 广州 510530)

糖肾康颗粒由黄芪、党参、丹参、山药、茯苓、生地黄、地龙、蝉蜕、红花、虎杖、女贞子和生大黄等12味中药组成，具有益气养阴、固肾化瘀的功效[1]。原工艺是将上述药味加水煎煮，滤过，滤液浓缩，醇沉，回收乙醇制成颗粒，但生产周期长、生产成本高且存在安全隐患。本研究采用超滤-反渗透技术富集有效成分，降低固体含量，浓缩药液，制成包衣微丸；生产过程不需加热且无醇，可提高生产效率和安全性。微丸具有稳定性好、依从性好及生物利用度高等优点，逐渐成为制药产业的研究热点[2-5]。随着高分子材料的发展，薄膜包衣技术应用广泛，具有质量好、外观美、污染小、标准化和成本低等优点[6-9]。因此，本研究采用现代制剂技术，通过挤出滚圆法把糖肾康制成微丸，并加以薄膜包衣，以提高产品稳定性、防潮性和顺应性。

1 材料

1.1 仪器

Mini-250型多功能制丸包衣机(深圳市信宜特科技有限公司)；JJ-1型增力电动搅拌器(金坛市朗博仪器制造有限公司)。

1.2 药品与试剂

糖肾康微丸(正在申报批准文号,批号：20170301、20170302和20170303)；欧巴代薄膜包衣粉(上海卡乐康包衣技术有限公司，胃溶型，批号：86G65768)；易彩薄膜包衣粉(安徽山河药用辅料股份有限公司，胃溶型，批号：170241)。

2 方法与结果

2.1 包衣辅料考察

2.1.1 外观及掩味：取同一批糖肾康微丸(批号：20170301)适量，采用不同包衣粉进行包衣(均增质量3%)，采用盲法，选择6名健康志愿者，对微丸外观、嗅觉和味觉进行评价。结果表明，欧巴代薄膜包衣粉包衣的微丸外观较光亮，见表1。

表1 不同薄膜包衣粉对微丸外观及掩味的影响

2.1.2 吸湿性：取同一批糖肾康微丸(批号：20170301)适量，采用不同包衣粉进行包衣(均增质量3%)，分别平铺于培养皿上并置于稳定性试验箱中，于25 ℃、相对湿度(75±5)%条件下放置10 d，分别于第0、1、3、5、7及10日取样，检测微丸的含水量。结果表明，采用欧巴代薄膜包衣粉包衣的糖肾康微丸含水量较低，防潮效果优于易彩薄膜包衣粉，见表2。

表2 不同薄膜包衣粉对微丸吸湿性的影响

2.1.3 溶出效果：取同一批糖肾康微丸(批号：20170301)适量，采用不同包衣粉进行包衣(均增质量3%)，置于溶出仪中，以pH=4.5的缓冲液(醋酸铵18 g、冰醋酸9.8 ml加水溶解，置于1 000 ml容量瓶中，定容至刻度，即得)为溶出介质，转速为75 r/min，温度为37 ℃，分别于15、30、45、90和120 min取样，采用高效液相色谱法测定微丸中黄芪甲苷的含量。结果表明，欧巴代薄膜包衣粉和易彩薄膜包衣粉包衣的微丸均可在规定时间内完全溶出，且在30 min内，黄芪甲苷的溶出度均>90%，见表3，溶出曲线见图1。

表3 不同薄膜包衣粉对微丸溶出度的影响

图1 不同薄膜包衣粉对微丸溶出度的影响Fig 1 Effects of the different thin-film coating powder on dissolution of pellets

2.2 包衣增质量考察

2.2.1 对微丸溶散性影响：对同一批微丸(批号：20170301)进行包衣，使包衣增质量分别为0、1%、3%、5%和7%，以水为介质，根据《中华人民共和国药典》(2015年版)的“溶散时限检查法”，测定已包衣微丸的溶散性。结果表明，当包衣增质量≥3%时，溶散时限明显增大，且包衣增质量3%、5%和7%时微丸溶散性无明显差异，表明当包衣增质量≥3%时，包衣对微丸起保护作用，见表4。

表4 包衣增质量对微丸溶散性的影响

2.2.2 对微丸外观及掩味的影响：对同一批微丸(批号：20170301)进行包衣。选择6名健康志愿者，采用盲法，对外观、嗅觉和味觉进行评价，考察增质量0、1%、3%、5%和7%对糖肾康微丸外观及掩味的影响。结果表明，当包衣增质量≥3%时，微丸的外观及掩味无明显差异，见表5。

表5 包衣增质量对微丸外观及掩味的影响

2.2.3 对微丸防潮性影响：对同一批微丸(批号：20170301)进行包衣，使包衣分别增质量0、1%、3%、5%和7%，将其适量平铺于培养皿上并置于稳定性试验箱中，于25 ℃、相对湿度(75±5)%条件下放置10 d，分别于第0、1、3、5及10日取样，检测微丸含水量。结果表明，当包衣增质量≥3%时，微丸的防潮性能较好；包衣增质量3%、5%和7%时，微丸含水量无明显差异，见表6。

表6 包衣增质量对微丸吸湿性的影响

2.3 包衣工艺参数考察

2.3.2 雾化压力：采用欧巴代薄膜包衣粉进行包衣。固定其他工艺参数及微丸用量，即物料温度为45 ℃，包衣液浓度为10%，流速为2 r/min，出风频率与进风频率均为1 500 r/min，微丸用量为200 g，以微丸收率和包衣效率为指标，计算Y，考察雾化压力对包衣效果的影响。结果表明，雾化压力为0.3 MPa时，Y最高，见表9。

表7 进风频率对微丸包衣效果的影响

表8 出风频率对微丸包衣效果的影响Tab 8 The outlet wind frequencies on coating process of pellets

表9 雾化压力对微丸包衣效果的影响

2.3.3 包衣液流速：采用欧巴代薄膜包衣粉进行包衣。固定其他工艺参数及微丸用量，即物料温度为45 ℃，包衣液浓度为10%，雾化压力为0.3 MPa，出风频率与进风频率均为1 500 r/min，微丸用量为200 g，以微丸收率和包衣效率为指标，计算Y，考察包衣液流速对包衣效果的影响。结果表明，流速≥5 r/min时，微丸收率较低；而流速在2～4 r/min时，包衣效率与微丸收率均较高，且无明显差异，见表10。

表10 包衣液流速对微丸包衣效果的影响

2.3.4 物料温度考察：采用欧巴代薄膜包衣粉进行包衣。固定其他工艺参数及微丸用量，即包衣液浓度为10%，流速为2 r/min，雾化压力为0.3 MPa，出风频率与进风频率均为1 500 r/min，微丸用量为200 g，以微丸收率和包衣效率为评价指标，计算Y，考察物料温度对包衣效果的影响。结果表明，物料温度在45 ℃时，Y最高，见表11。

3 讨论

薄膜包衣技术是一种新型的包衣技术，是在片芯或丸心上覆盖比较稳定的高分子薄膜衣层，以提高产品稳定性和掩味作用。目前，国内外基本上已经以薄膜包衣技术取代糖衣技术[10-11]。但影响薄膜包衣工艺优劣的因素较多，故应针对不同问题采取相应措施，保证稳定生产[12-14]。

表11 物料温度对微丸包衣效果的影响结果Tab 11 Effects of material temperature on coating process of pellets

本研究结果显示，欧巴代薄膜包衣粉和易彩薄膜包衣粉包衣的微丸溶出效果均较好，但欧巴代薄膜包衣粉包衣的微丸外观较光亮且防潮效果更好，故最终选择欧巴代薄膜包衣粉。当包衣增质量≥3%时，微丸的溶散性、外观及掩味和防潮性均较好，且包衣增质量3%、5%和7%之间无明显差异，故最终选择包衣增质量3%。通过对包衣工艺参数(风机频率、雾化压力、包衣液流速和物料温度)的考察，得到最佳包衣工艺，即采用上海卡乐康包衣技术有限公司生产的欧巴代薄膜包衣粉，包衣增质量3%，进出风频率均为1 500转/min，雾化压力为0.3 MPa，包衣液流速为2～4转/min，物料温度为45 ℃。本研究工艺稳定可行，可增加糖肾康微丸的美观，提高掩味效果，防潮抗氧化，从而保证疗效，提高患者顺应性。

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