注射用丹参多酚酸盐治疗冠心病心绞痛的系统评价Δ

许广燕，谷 娜，邹 杰，郭胜才

(解放军第117医院药剂科，浙江 杭州 310013)

冠心病为常见的心脏疾病，为冠状动脉粥样硬化使血管腔狭窄或阻塞，或(和)冠状动脉功能性改变(痉挛)引起心肌缺血、缺氧或坏死，导致胸部及附近部位不适[1]。心绞痛为冠心病的常见症状。冠心病的药物治疗首选硝酸酯类药物，也可使用血管扩张药，阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板药，或β受体阻断剂、调节血脂药等常规治疗药物。中药饮片或中成药配合常规西药治疗冠心病心绞痛可以达到较好的效果，在临床上的应用日益普遍。丹参多酚酸盐是从中药丹参中提取的有效成分，现代药理研究结果显示，丹参多酚酸盐能提高心肌对缺氧的耐受性，延长心肌存活时间，促进自由基的清除，减少心肌损伤；显著扩张冠状动脉，增加冠状动脉血流量，降低心肌耗氧量，改善心肌缺血，有助于冠心病心绞痛症状的改善和治疗，其临床应用日益广泛[2]。但由于多数临床试验的样本量较小，部分试验未遵循随机、双盲对照原则，疗效结论的可信度不高。故本研究采用文献荟萃(Meta)分析方法，系统评价注射用丹参多酚酸盐结合常规疗法治疗冠心病心绞痛的安全性和有效性，为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：包括随机对照试验或半随机对照试验，无论是否采用盲法或分配隐藏。

1.1.2 研究对象：临床确诊为冠心病心绞痛的患者，性别、年龄不限。诊断标准包括国际心脏病学会/协会与世界卫生组织临床命名标准化联合专题组联合报告的《缺血性心脏病的命名及诊断标准》，1979年全国中西医结合防治冠心病心绞痛心律失常研究座谈会修订的“冠心病心绞痛诊断参考标准”。

1.1.3 干预措施：对照组采用西医常规治疗，包括硝酸酯类药物、β受体阻断剂及钙通道阻滞剂等常规冠心病心绞痛治疗药物单用或联合应用，或在此基础联合应用丹参注射液或配合吸氧；观察组在西医常规治疗基础上联合应用注射用丹参多酚酸盐。

1.1.4 结局指标：主要观察指标为临床症状和心电图改善情况。根据《中药、天然药物治疗冠心病心绞痛临床研究技术指导原则》(2011年版)、《中药新药临床研究指导原则》(2002年版)及《冠心病心绞痛症状及心电图疗效评定标准》(1979年版)等权威标准判定临床疗效，上述标准关于冠心病心绞痛症状及心电图改善的疗效判定均一致，明确以“痊愈、显效、有效和无效”表示。总有效率=(痊愈病例数+显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.1.5 排除标准：重复发表文献；数据有疑问或不完整的文献；观察组或对照组病例数<20例的文献；合并严重心功能不全或肝肾衰竭的患者。

1.2 检索策略

以“Salvianolatei Injection”“Coronary heart disease and(or)CHD”和“Angina pectoris”为关键词，检索PubMed和Cochrane临床对照试验资料库；以“丹参多酚酸盐”“冠心病”“冠状动脉粥样硬化性心脏病”“缺血性心脏病”和“心绞痛”为关键词，检索中国期刊全文数据库、中文科技期刊全文数据库、万方数据库。检索时间为1989—2016年，仅限中英文文献，对查到的文献的参考文献进行回溯性检索和引文检索作为补充。

1.3 数据提取与方法学质量评价

由2名评价人员使用统一的自拟资料提取表独立进行数据的提取工作，提取的主要信息包括研究对象(患者)的背景、诊断依据，患者年龄、性别比，研究的期限、样本量、试验干预措施及主要结局观察指标等。交叉核对，意见不一致时则由第3名评价人员参与决定。采用Jadad量表评分法对文献进行质量评分，包括随机分组的产生方法、是否采用盲法和分配隐藏及退出和失访情况等，满分5分，1～2分为低质量文献，3～5分为高质量文献。

1.4 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.1专用软件对收集的数据进行Meta分析。计数资料采用OR或RD作为分析统计量，计算其95%CI，并作森林图。纳入研究间的异质性采用χ2检验，如各研究间不存在统计学异质性或异质性较小时(P>0.1，I2<50%)，选择固定效应模型进行Meta分析；反之，则分析异质性产生的原因，对可能产生异质性的因素进行亚组分析，若研究间虽存在统计学异质性而无临床异质性时，可采用随机效应模型分析，若异质性过大或有明显临床异质性时，则采用描述性分析。采用倒漏斗图评估发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检得到176篇文献，通过阅读文题、摘要和全文，排除重复文献、非临床研究文献，最终纳入13篇文献[3-15]。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入文献的基本特征与质量评价

纳入的13篇文献[3-15]均为中文文献，涉及1 262例患者，其中观察组643例，对照组619例。纳入文献的基本特征见表1。13篇文献[3-15]的方法学质量一般，其中3篇[4，10，15]属高质量文献(Jadad量表评分为3分)，其余均属低质量文献(Jadad量表评分为2分)；均提到随机分组，仅3篇[4，10，15]根据随机数字表法产生观察组和对照组；均未提及分配隐藏和是否采用盲法试验，但无一例失访。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 心绞痛症状改善总有效率：13篇文献[3-15]均报告了心绞痛症状改善总有效率，共1 262例患者，其中观察组643例，对照组619例。各研究间无统计学异质性(P=0.99，I2=0)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者心绞痛症状改善总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(OR=3.72，95%CI=2.68～5.16，P<0.000 01)，见图2。

2.3.2 心电图改善总有效率：6篇文献[3-8]报告了心电图改善总有效率，共518例患者，其中观察组261例，对照组257例。各研究间无统计学异质性(P=0.87，I2=0)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者的心电图改善总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(OR=2.55，95%CI=1.66～3.92，P<0.000 1)，见图3。

表1 纳入文献的基本特征

图2 两组患者心绞痛症状改善总效率比较的Meta分析森林图Fig 2 Forest plot of Meta-analysis on comparison of total effective rates of angina pectoris improvement between two groups

图3 两组患者心电图改善总有效率比较的Meta分析森林图Fig 3 Forest plot of Meta-analysis on comparison of total effective rates of ECG improvement between two groups

图4 两组患者不良反应发生率比较的Meta分析森林图Fig 4 Forest plot of Meta-analysis on comparison of incidences of adverse drug reactions between two groups

2.3.3 安全性：8篇文献提及不良反应，其中4篇文献[4-5，8-9]仅提及“未见明显不良反应”或“不良反应未见”。另外4篇文献[3，12-14]报告了两组患者中发生不良反应的病例数，观察组197例患者中发生不良反应5例，对照组187例患者中发生不良反应13例，注射用丹参多酚酸盐主要的不良反应为恶心呕吐等消化道反应。4项研究间同质性较差，存在异质性(P=0.002，I2=69%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，两组不良反应发生率的差异无统计学意义(RD=-0.03，95%CI=-0.12～0.06，P=0.49)，见图4。

2.3.4 敏感性分析：根据对照组为单纯常规治疗和在常规治疗基础上联合应用丹参注射液进行亚组分析，结果未发生较大变化，亚组之间比较，差异无统计学意义(P=0.92>0.05)。逐一排除研究，重新进行Meta分析，其结果与排除前的分析结果的差异也统计学意义(P>0.05)。提示Meta分析结果稳定性较好。

2.4 发表偏倚评估

针对心绞痛症状改善总有效率，以OR为横坐标、(OR)为纵坐标绘制倒漏斗图。结果显示，图形左右不够对称，可能存在文献发表偏倚，见图5。

图5 心绞痛症状改善总有效率的倒漏斗图Fig 5 Inverted funnel plot of the total effective rates of angina pectoris improvement

3 讨论

中药丹参为唇形科鼠尾草属植物干燥的根及根茎，具有活血化瘀、通经止痛、清心除烦、凉血消痈和养血安神之功效，始载于《神农本草经》，有“一味丹参，功同四物”之美誉。丹参多酚酸盐是从中药丹参中提取的、以丹参乙酸镁为主的水溶性盐类化合物，其中80%为丹参乙酸镁，另20%为丹参素钾、迷迭香酸钠、紫草酸二钾、紫草酸镁、丹参乙酸二钾、丹酚酸G镁和异丹参乙酸二钾。丹参多酚酸盐对心脑血管系统疾病有较好的治疗效果，且与传统中药丹参相比，具有有效成分明确、质量易控、不良反应小及疗效稳定等优点[2]。其可通过影响血液黏稠度、红细胞变形指数、红细胞聚集指数及纤维蛋白原水平等多种途径改善血液流变学指标，改善微循环[16]；还能抑制血小板聚集和活化、抗血栓形成、抗氧化损伤和多途径发挥保护心脑等器官的作用，并可促进内皮细胞迁移，促进血管生成[17]。

本研究根据循征医学理论，采用Meta分析方法对注射用丹参多酚酸盐治疗冠心病心绞痛的临床症状改善情况、心电图改善情况和安全性等进行系统评价，结果显示，在常规治疗基础上联合应用注射用丹参多酚酸盐对改善冠心病心绞痛患者心绞痛症状(OR=3.72，95%CI=2.68～5.16，P<0.000 01)、心电图异常(OR=2.55，95%CI=1.66～3.92，P<0.000 1)方面的疗效明显优于单纯常规治疗或在常规治疗基础上联合应用丹参注射液，差异均有统计学意义。注射用丹参多酚酸盐的不良反应少见，安全性好。本研究纳入的13篇文献中，仅4篇报告了发生不良反应病例数，197例接受注射用丹参多酚酸盐的观察组患者中有5例发生了轻微不良反应，主要表现为恶心呕吐等消化系统反应；两组患者不良反应发生率的差异无统计学差异(RD=-0.03，95%CI=-0.12～0.06，P=0.49)。

本研究纳入文献的样本量均较小，方法学质量一般，可能影响本次Meta分析的结论。所有文献均认为注射用丹参多酚酸盐可有效治疗冠心病心绞痛，存在发表偏倚的可能；均提及随机分组，但多数文献未明确随机化方法，随机分配方案是否隐藏均不详，可能存在选择性偏倚；均未提及是否采用盲法。期待更多设计合理、多中心、大样本和高质量的随机对照试

验进一步验证注射用丹参多酚酸盐治疗冠心病心绞痛的疗效和安全性，为临床合理用药提供更充分的证据。

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