针刺治疗轻度认知功能障碍的静息态fMRI研究进展

韦懿宸，邓德茂

（1.广西中医药大学研究生学院，广西 南宁 530000；2.广西中医药大学第一附属医院放射科，广西 南宁 530000）

轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）是一种发生在老年人群中的综合征，是介于正常老龄化和痴呆之间的移行状态［1］，可进展为阿尔兹海默病（Alzheimer disease，AD），给社会和患者家庭带来沉重负担。统计资料［2］显示，全世界约2 660万AD患者，而这一数值预计在未来20年内将倍增，预计到2050年发病率为1/85。我国每年约6.53%的MCI转化为AD，而普通老年人每年仅1.24%进展为AD［3］，我国60岁以上MCI患者的发病率高达12.7%［4］。中晚期AD的疗效欠佳，早期干预和治疗MCI，可防止或延缓AD的发生，从而提高患者生活质量，减轻家庭及社会负担。因此，尽早识别MCI并早期治疗意义重大。

针刺作为中医的重要治疗手段，其疗效已在国际上得到认可，已用于MCI的治疗。但针刺治疗MCI的机制尚未阐明。静息态fMRI（resting-state functional magnetic resonance imaging，Rs-fMRI）作为一种无创、无辐射的影像学检查方法，可显示患者早期的脑功能变化及治疗的中枢响应，已用于MCI的早期诊断及针刺治疗机制的研究。现就基于Rs-fMRI的MCI诊断及其针刺治疗研究进行综述。

1 MCI的Rs-fMRI研究进展

1.1 Rs-fMRI概述 Rs-fMRI是由BOLD衍生而来的fMRI研究方法。静息状态指的是受试者在放松的状态下，眼睛闭着且尽量避免任何有结构的思维活动的状态［5］。1953年，Sokoloff等［6］研究发现静息状态下受试者的大脑耗氧量也不低于执行任务时，甚至更高，即静息状态下，大脑仍消耗大量的能量以维持自身活动，且消耗的能量占人脑消耗总能量的60%～80%。Biswal等［7］于1995年提取了静息状态下BOLD信号的低频成分（＜0.1 Hz），并分析发现，大脑左右半球感觉运动皮层的BOLD频率信号具有显著同步性，推测这种同步性可作为静息态下脑区间可能存在功能性连接的依据。功能连接被定义为空间上相距较远的脑区在进行神经生理活动时时间序列的相关性［8］。后续研究［9-11］以此为基础发现了静息态下的各种脑功能连接网络，包括默认模式网络（default mode network，DMN）、情感网络、认知控制网络等的存在。

Rs-fMRI的主要研究内容包括脑局部自发活动、脑区间功能连接和脑网络属性分析等。其中脑局部自发活动的分析方法主要包括互相关系数、局部一致性（regional homogeneity，ReHo）和低频振荡振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）分析等，而ReHo和ALFF应用较广泛；脑功能连接分析方法包括ROI和独立成分分析（independent component analysis，ICA）。

1.2 基于Rs-fMRI的MCI研究 Greicius等［10］首次应用Rs-fMRI证实人脑在静息状态下存在一些比较活跃的功能脑区，即PET研究［9］所发现的DMN，它主要包括后扣带回皮层、楔前叶、内侧前额叶皮层、下顶叶皮层，以及海马、海马旁回，其可能与情景记忆和认知密切相关。此发现使Rs-fMRI迅速成为脑功能成像，特别是MCI及AD相关研究领域的热点。在基于Rs-fMRI的MCI研究中，学者们发现MCI患者的脑功能连接和脑局部自发活动均出现一定异常。

1.2.1 基于脑功能连接的研究 Greicius等［12-14］应用ICA方法发现AD及遗忘型轻度认知功能障碍（aMCI）患者的海马与后扣带回皮层的功能连接显著减弱。Wang等［15］以海马为种子点发现AD患者右侧海马与内侧前额叶皮层、后扣带回皮层及腹侧前扣带回等多个脑区的功能连接减弱，并推测这可能与AD情景记忆功能的减弱有关。而MCI患者海马与后扣带回皮层的连接呈先增强后减弱的特点，并推测其增强可能是为了代偿海马-额叶等区域的连接功能下降，后期随着病情向AD进展，导致失代偿而下降。由此可见，MCI患者的脑功能连接出现异常，且该异常会随疾病进展而发生一定改变。

1.2.2 基于脑局部自发活动的研究 Han等［16］采集了aMCI患者不同频段（0.01～0.027、0.027～0.073 Hz）ALFF值发现，aMCI的后扣带回皮层/楔前叶、海马/海马旁回、内侧前额叶皮层、基底节区及前额叶部分脑区的ALFF值显著下降，而ALFF值升高的区域主要集中在枕叶和颞叶的部分脑区；且后扣带回皮层/楔前叶、海马旁回及部分枕区的异常在高频段比在低频段更明显。可见，采集不同频段ALFF值，能得出不同结果。席芊等［17］采用同样的方法，得出海马、海马旁回和左外侧颞叶皮层等脑区的ALFF减弱，颞顶交界和顶下小叶ALFF增加，并推测MCI患者脑内可能存在代偿机制。袁欣瑞等［18］用纵向观察的方式观察MCI患者一定时段内的ALFF变化，初次观察发现aMCI患者在海马和海马旁回的ALFF值降低；而复查时部分患者的楔前叶、楔叶、后扣带回皮层、梭状回、部分额顶颞枕区的ALFF值增加；推测楔前叶、楔叶、后扣带回皮层、梭状回、部分额顶颞枕区的ALFF值增加可能更易发展为AD。这些研究均表明，MCI患者的脑局部自发活动出现异常，且该异常会随疾病进展而发生一定改变。

上述研究均发现MCI患者脑功能异常区域，尤其是后扣带回皮层、海马、海马旁回及部分额叶和颞叶的活动出现异常，它们都集中指向了大脑的默认模式网络，可见这些脑区是MCI脑功能改变较早且明显的区域。

2 针刺治疗MCI的Rs-fMRI研究

针刺作为我国传统医学的重要治疗手段，其疗效已在国际上得到认可，且已用于MCI的治疗，但针刺治疗MCI的机制尚未阐明。为了解针刺对MCI的治疗机制，国内外学者在针刺治疗的基础上结合Rs-fMRI探索针刺MCI的治疗机制，且已取得一定进展。其中应用较广泛的方法是基于脑局部自发活动及脑功能连接的分析方法。

2.1 针刺治疗调节局部脑功能区的研究 国内外学者在运用Rs-fMRI研究针刺治疗MCI对局部脑功能区调节中，发现针刺可调节MCI患者异常的脑激活区。Wang等［19］探讨针刺太冲、合谷穴对MCI、AD患者及正常对照组脑功能的影响，研究表明针刺太冲、合谷穴可激活MCI患者的某些认知相关的脑区；与正常对照组相比，MCI患者的针刺前静息态中激活增加的区域有左侧颞中回、左侧额上回、左侧额中回、双侧额下回、左侧豆状核；激活降低的有右侧扣带回、左侧梭状回。而这些激活增加的额、颞叶区域被认为是DMN的重要组成部分，并将这些脑区激活的增加解释为MCI患者对认知功能下降而作出的一种认知资源的补偿分配。针刺时激活度增加的脑区有双侧小脑后叶、双侧颞中回、双侧梭状回、右侧海马旁回、左侧颞下回、额叶、双侧顶下小叶、右侧中央后回及枕叶；激活度降低的脑区有双侧小脑后叶、双侧额上回、右侧额中回、左侧中央前回、右侧中央后回、左侧旁中央小叶、左侧顶上小叶、右侧舌回和边缘地区。由此可见，针刺前激活降低的梭状回在针刺后激活得到提升，而针刺前激活增加的左侧额上回在针刺后出现激活降低；由此推测针刺可调节MCI患者的大脑活动，即针刺能使MCI患者静息状态下活性降低的一些区域激活增加，也可使活动增加的一些区域激活降低。Jia等［20］研究发现，在针刺前静息态下，MCI患者与正常对照组相比，右侧颞下回、后扣带回皮层的ALFF值明显增加，左颞中回的ALFF值明显降低；认为额中回的ALFF降低意味着在MCI早期该脑区的神经元活动降低，而颞下回、后扣带回皮层的ALFF增加是为了代偿这部分脑区的神经活动的降低；在针刺太溪穴后，发现针刺可提高MCI患者与认知相关一些区域的ALFF，包括左侧海马旁回、颞下回及扣带回，这些区域也是大脑DMN的组成部分；正常对照组针刺太溪穴并未发现静息态下的大脑活动出现显著改变，其猜测是由于MCI患者大脑内神经活动的动态平衡已被打破，而正常对照组未被打破。蒋垂刚等［21］选取太溪穴及非穴治疗MCI患者，比较针刺前后静息态的脑区相应特征，发现针刺后激活的脑区为右侧扣带回、额中回、左侧中央后回，而针刺非穴后左侧顶下小叶、左侧中央后回、左侧小脑表现出活动增加；表明针刺太溪穴可通过调整与认知、记忆及情感相关的脑区而发挥醒神益智的作用，而非穴并无此效果。徐建国等［22］在电针与尼莫地平对照的研究中发现，2组治疗后在左侧颞叶、左侧海马旁回、枕叶、舌回、楔前叶等区的ReHo值均升高，但差异无统计学意义，表明针刺与尼莫地平对MCI的治疗有相近的治疗效果。由此可见，MCI患者一些静息态下异常的激活脑区在经过针刺相应穴位之后得到一定程度的调节。

2.2 针刺治疗调节脑功能连接的研究 基于MCI患者脑功能连接出现了异常的发现，学者们研究了针刺对MCI疗效的机制，发现针刺可调节MCI患者异常的脑功能连接。Bai等［23］在探究深浅针刺太溪穴对MCI治疗的影响中论述了MCI患者的大脑小世界网络出现了缺失，并发现在未针刺静息态时，MCI患者较正常对照组表现出楔前叶、后扣带回皮层、海马、梭状回、顶叶连接度降低；而深针刺后，MCI患者的楔前叶、后扣带回皮层、海马、中央后回皮层及前扣带回皮层表现出了功能连接度增加；发现深刺比浅刺更能激发受试者的得气效应；且深针刺太溪穴可在弥补MCI患者大脑小世界网络属性的损失。Chen等［24］在深浅针刺太溪穴对MCI脑功能网络的研究中也发现，深针刺较浅针刺更能调节MCI的异常脑功能连接。Feng等［25］研究发现，与健康志愿者比较，MCI患者的颞叶（海马、丘脑和梭状回）功能连接度异常。针刺太溪穴治疗后，颞叶的功能连接度未增强；而针刺假穴治疗后，未见颞叶的功能连接度增强。Tan等［26］对MCI患者进行“调神益智”针刺法对比假穴的研究中，发现在“调神益智”针法治疗后，MCI患者与认知相关的几个脑区功能连接增加，如岛叶、背外侧前额叶皮层、海马、丘脑、顶下小叶、前扣带回；针刺假穴时，增强的脑功能连接是分散而无序的。表明针刺“调神益智”穴位可通过增加与认知相关大脑网络的连接，改善MCI患者的认知功能。由上可见，针刺治疗可在一定程度上调节MCI患者一些脑功能的异常连接。

很多学者［15-20］均推测 MCI患者的脑功能存在代偿机制。袁欣瑞等［18］的研究观察到部分MCI患者脑区的ALFF值在疾病后期增加，但部分结果与Han等［16-17］的结果不同；Jia等［20］的研究发现，静息态时额中回的激活降低，这与Wang等［19］的结果相反。这种结果差异是否由于所选样本处于MCI病程的不同脑功能代偿阶段，还有待今后深入研究。Wang等［19］研究发现，左侧颞中回、梭状回在针刺前后都得到了激活，左额上回在针刺前激活度增加而针刺后激活度降低。这是否可认为MCI患者的左侧颞中回、梭状回在针刺前静息态的增加是有利于认知的代偿，左侧额上回的激活增加是不利于认知的代偿，而针刺后其发生对应的改变正好反映针刺对MCI脑功能的调节效果；今后可在此基础上将针刺调节结果相似的MCI患者归为一组，长期跟踪研究其静息态的脑功能改变，分析其Rs-fMRI的动态改变，或许能进一步阐明MCI发生及进展过程，从而为早期诊断和干预MCI提供影像学依据。

上述针刺治疗MCI的Rs-fMRI研究［19-26］中，发现MCI患者的脑功能异常区主要集中在海马、海马旁回、部分颞叶及部分额叶。这些脑区与前述基于Rs-fMRI的MCI研究中激活异常或连接异常的一些脑区相符合，从而从影像学的角度解释了针刺治疗MCI的机制。由此可见，针刺可通过调节MCI患者大脑的一些与认知相关脑区的异常激活或异常连接，从而达到一定的治疗效果。

3 总结与展望

总之，基于Rs-fMRI的MCI诊断及其针刺治疗研究取得了一定成果，但也存在一些问题。如病例的分组，研究［27-28］表明受试者教育程度、年龄、中医症型、健康状态等对认知功能均存在一定的影响。在Rs-fMRI扫描过程中，受试者的状态也可对实验结果有不同程度的影响，因此如何采用科学、规范的方法让受试者处于一个相对稳定的静息状态，也是需解决的问题。规范的针刺操作手法，也是保证实验结果可靠性的重要方面。上述问题有待通过更严谨的实验设计、更科学的数据分析，以及大样本、多中心及多学科协作研究才能得到解决。

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