运动神经元病的综合管理

尹进南 岳茂兴,2 冯斌 李瑛 郑琦涵 杨学峰 吴静 吴娟 郁婷婷 钱亿超 朱晓瓞 徐君晨 关竹颖 岳慧

运动神经元病是世界性疑难病症,该病起病隐匿,首发症状多为四肢无力、肌肉萎缩。随着病情的进展可逐步发展到流涎增加、吞咽困难和呼吸困难;也可以构音障碍、流涎增加、吞咽困难和呼吸困难等延髓麻痹症状起病。该疾病的早期诊断困难,误诊率高,往往是患者的病情进展到一定时期才能被确诊,目前为止尚无有效的病因治疗方法。患者的平均生存期约2～5年。一般发病年龄越小,生存时间越长。江苏大学附属武进医院自2015年4月至2018年9月收治了428例运动神经元病患者,在采用岳茂兴教授“一种促进神经损伤修复的药物组合物”及自主研发中药制剂“滋痿膏”新疗法治疗基础上,结合对患者并发症的综合管理,对比其他临床常用的治疗方法,取得了较好的疗效。现将对运动神经元病患者进行的医疗综合治疗与管理的关键点总结如下。

一、临床资料

江苏大学附属武进医院2015年4月至2018年9月共收治运动神经元病患者428例，其中男性285例,女性143例;年龄 22～81岁,平均年龄(53.33±10.62)岁。纳入标准:(1)参照MND诊断标准(Awaji标准)[1]以及中国肌萎缩侧索硬化诊断和治疗指南[2]确诊、可能及疑似诊断MND(及其亚型)。(2)自愿签署治疗知情同意书。排除标准:(1)怀疑或确诊肌营养不良、重症肌无力、脊髓灰质炎后综合征、多灶性运动神经病、平山病、脊髓空洞症或副肿瘤综合征者。(2)脊髓及脑干肿瘤、恶性肿瘤、重症感染、严重外伤患者。(3)有严重肝脏、肾脏疾病。(4)严重腹泻或者呕吐的患者。(5)妊娠期或哺乳期妇女。(6)任何研究者认为不适合参与研究的情况。

二、治疗方案

将一种促进神经损伤修复的药物组合物(精氨酸1.5～5 g,异亮氨酸1.5～5 g,亮氨酸2.5～7.5 g,赖氨酸1.5～5 g,蛋氨酸0.25～1.5 g,苯丙氨酸0.25～1.5 g,苏氨酸1.5～5 g,色氨酸0.25～1.5 g,缬氨酸2.5～7.5 g,组氨酸1.5～4 g,甘氨酸1.5～4 g,丙氨酸1.5～5 g,脯氨酸1.5～4 g,天冬酰胺0.05～1.5 g,半胱氨酸0.05～1.5 g,谷氨酸1.5～5 g,丝氨酸0.25～2.5 g,酪氨酸0.05～1.5 g,L～鸟氨酸0.25～4 g,天冬氨酸0.5～2.5 g;维生素B11～2 mg,维生素B21～2 mg,维生素B310～20 mg,维生素B63～10 g;维生素C 1～3 g。药物的使用种类和剂量根据患者的具体情况进行个性化方案制定)配制在1个三升输液袋内进行静脉滴注,1次/d;每天于饭后2 h口服滋痿膏(根据证型不同调整方药),2次/d,每次15～20 mL。28 d为1个疗程,停药2周后行下一疗程,依此类推,在患者可耐受的情况下可进行长期治疗。在此基础上加强综合医疗管理,并由急诊科医护人员参与呼吸系统管理。

三、综合管理

1.脏器功能评估管理:随着病程发展,运动神经元病患者往往续惯或同时出现多种重要脏器功能的衰竭,如能通过早期和定期的脏器功能评估及时发现病情的恶化,预先采用有效干预手段,则能降低并发症发生率、提高生存质量、延长生存期。由于运动神经元病起病隐匿,疾病的发生和进展常常不易被及时发现,又由于患者的机体免疫力、血液循环功能水平均处于普遍下降状态,因此,应在出现相应症状(或功能减退轻度表现)前进行相关检查和预防性干预:如,在出现一侧或局部肢体乏力、肌肉萎缩、肉跳等症状时,即进行相应部位、对侧肢体和全身的肌电图检查,以明确下运动神经元受损的累积范围,防止因未被患者察觉的功能丧失而引起的损害(如持物不能、跌伤、突发窒息等);在出现咳嗽、咳痰加重,呼吸道分泌物增多而无发热、血象升高时,即行胸部X线片、CT和C反应蛋白检查,以确认是否存在呼吸道感染,并予抗生素进行预防性治疗;在患者出现明显呼吸困难(如高枕卧位、侧卧等强迫体位时行肺功能给检查);如果患者出现乏力、咳嗽无力、强迫体位、失眠、烦躁甚至是不明原因的意识障碍(轻、中度),而无明显呼吸困难、三凹征、低氧血症、二氧化碳潴留表现时,及早进行肺功能监测和动脉血气分析以明确是否合并缺氧,必要时进行机械通气支持治疗;对于活动量明显减少和长期卧床者,应常规行深静脉B超等检查,以指导深静脉血栓形成的防治。在每个治疗周期的开始和结束时常规进行各重要脏器功能的评估,重点为肺功能和营养状况。当一秒率(FEV1.0/FVC)<70%,或经鼻吸气压(sniff nasal pressure,SNP)<40 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa),或最大吸气压(maximal inspiratory pressure,MIP)<60 cmH2O时就建议患者进行无创呼吸机辅助呼吸,往往能使患者早期受益[3]。营养状态根据每日进食量和营养风险评估表进行计算与评价,并指导患者及陪护人员进行营养支持治疗。治疗和休息期常规监测:血生化包括肝肾功能、蛋白与电解质水平;血常规包括白细胞计数及贫血状况;免疫功能,如T淋巴细胞亚群等变化。治疗过程中,应根据上述辅助检查结果,动态评估患者的病情变化,针对性地加强干预治疗,制定个体化的治疗方案,最终保障患者安全。

2.呼吸功能与通气管道管理:呼吸功能损害是运动神经元病患者的重要表现,严重的呼吸系统并发症往往可直接导致患者死亡,也是晚期患者的主要死亡原因[4]。因此,在综合治疗管理中,应尤其重视对患者呼吸系统功能和状态的观察与评估。(1)以专科治疗团队加入急诊科医护人员的联合医疗模式,能提高团队对紧急气管插管操作、呼吸机应用与管理、危重症识别与监护的能力,保障了治疗的安全。(2)当患者出现发热,持续咳嗽、呼吸困难等症状时,常规行胸部电子计算机断层扫描(Computed Tomography,CT)能早期发现肺部感染、肺不张等情况;经皮氧饱和度测定的早期敏感性差,不能及时发现低氧血症,需依据动脉血气分析测定结果来判断有无低氧血症和二氧化碳潴留,并以此来指导呼吸机参数的调整。此外,一些隐性的呼吸系统症状常易被忽视,如失眠、乏力等,不能简单解释为病情发展、肌力下降所致,应首先排除缺氧带来的间接影响。(3)早期使用无创呼吸机能改善患者的生存质量并延长生存期[5],故应建议患者在出现呼吸费力、活动后气喘、不能平卧入睡、端坐呼吸等呼吸道症状时,就开始使用无创呼吸机,以适应长期带机生存。(4)如患者流涎增多,以至于影响呼吸或频繁导致误吸,可使用山莨菪碱减少腺体分泌。(5)运动神经元病患者常因肺部感染导致急性呼吸衰竭[6],故一旦发现肺部感染征象,应加强监护和抗感染治疗。本组患者中,有15例肺部感染或阻塞性肺炎患者因大量分泌液堵塞气道导致低氧血症,及时发现后立即将经面罩的无创通气调整为气管插管后呼吸机辅助呼吸或有创通气并选用细菌敏感的抗生素治疗后好转,其中2例患者行支气管镜肺泡灌洗术并加强引流后好转;1例行气管切开术,避免了窒息风险。(6)无创呼吸机使用时应加强巡视和对看护人员的宣教,重点在于对通气管道的清洁护理以及夜间管道脱落和通气不足的风险管控。存在呼吸困难的患者多在初次就诊时即自行配备家用呼吸机,对于呼吸机的管道清洁和参数调节存在盲区,此时医护人员应加强宣教与指导,可采用示范和协助操作等方法帮助患者和陪护人员熟练、正确地使用和维护呼吸机。本治疗组中有2例患者在外院住院期间因夜间呼吸机面罩脱落未及时发现直接导致死亡,1例患者在院内治疗夜间巡查时也发现了面罩脱落,及时处置后未产生不良后果。睡眠中的缺氧会诱发交感神经反射和心肌耗氧量增加,导致夜间心跳骤停风险剧增,严重的运动神经元病患者脱机1～3 min就会严重缺氧,并迅速导致呼吸心跳停止,所以应加强夜间呼吸机管路巡视和患者氧合状况的监测,避免类似事件发生。建议通过使用带报警功能呼吸机和加强巡视来降低脱机风险。本组患者经综合治疗,呼吸功能好转3例,由持续待机转为间断脱机1例。

3.营养状况与消化功能管理:运动神经元病患者大多存在纳差、消瘦、肌肉萎缩、胃肠道功能减弱的症状,不充足的营养将难以维系疾病的持续性消耗并加速疾病的进展,所以需常规评估患者的营养状况并指导其合理选择营养膳食方案。营养风险筛查采用欧洲肠外肠内营养学会于2003年发布的《营养风险筛查表(nutrition risk screening,NRS) 2002》[7]包括营养状况评分(0～3分)和疾病严重程度评分(0～3分),年龄>70岁累加1分。NRS 2002≥3分时及时采用营养支持方案,同时结合体质指数(body mass index,BMI)、血清白蛋白(albumin,ALB)、血清前白蛋白(prealbumin,PA)等指标进行综合评估,确定个体化的营养支持方案:(1)每天设定补充能量目标30～35 kal/kg,其中蛋白质1.5～2.0 g/kg、脂肪1.0～1.5 g/kg、碳水化物3.0～4.0 g/kg,同时补充液体量30～40 mL/kg。近期有学者提出,运动神经元病患者适当增加脂肪的摄入可能对延缓病情有帮助。在针对于其他营养不良患者的研究也发现,调整碳水化物和脂肪的摄入比例,使脂肪供能达30%～50%时,可以保证细胞质量,维持体重[8]。因此,运动神经元病患者在治疗过程中还可以根据血脂水平检测与不良风险评估的结果,综合指导患者进行高蛋白、高脂肪、高碳水化合物的特殊结构饮食。(2)患者病情较轻时,营养支持主要通过口服途径补充,根据能量目标,通过常规改变膳食结构不能满足需求时,则口服肠内营养液(建议选择能全力、瑞代等含有食物纤维的肠内营养剂)补充能量和营养物质的不足;如患者饮食呛咳、吞咽困难,应及时经鼻插入复尔凯营养管进行鼻饲,同时为了防止胃潴留、返流、呕吐,营养管的留置深度应超过十二指肠,并控制每次喂养量(开始时每日肠内营养每日不超过500 mL,患者适应后可逐步开展全量肠内营养输注);如果患者不耐受鼻饲管,或口腔分泌物较多且有误吸风险,或影响无创呼吸机面罩使用,则建议患者行经皮内镜下胃造瘘术(percutaneous endoscopic gastrostomy,PEG)。(3)对于食欲减退、消化功能不良患者,可适当予以促进胃肠蠕动的药物,同时注意调节肠道菌群;严重营养不良者,可肠内、肠外营养联合使用;合并糖尿病的患者也能使用上述肠内营养剂进行营养补充。本研究所采用的富含多种氨基酸与维生素的“一种促进神经损伤修复的药物组合物”能提高患者新陈代谢的效率与速率,还有独特的免疫、营养支持作用。经过积极营养支持和综合治疗,本组患者中体重增加患者5例,肌肉萎缩好转8例。

4.功能锻炼与康复理疗管理:进行性运动功能丧失是该疾病的典型表现,引起功能丧失的原因一方面由疾病本身引起(运动神经元的选择性损害),另一方面则是废用性功能减退。对于运动神经元病患者来说,定期、适度的功能锻炼时必要的,但受对疾病认知水平的限制,大多患者存在过度锻炼和不锻炼的两个极端。运动神经元病患者肌肉萎缩、肌力差、重要脏器功能衰竭,常合并低氧血症或二氧化碳潴留等呼吸功能障碍,过度的功能锻炼和康复训练增加了跌倒、缺氧等意外事件的发生率,也可能加重神经-肌肉损害,且患者过劳后的体力恢复速度慢易表现出肢体乏力等症状的加剧,影响了其对病程的客观判断和治疗依从性。而过度回避必要的功能锻炼也是不可取的,这将加重废用性功能减退、增加深静脉血栓形成的可能。部分功能丧失的患者可以选择“适当的主动运动+被动运动”的模式每日进行康复训练,主动运动的活动强度和活动量以患者运动后不疲劳为度,建议控制在患者能力极限的70%即可;被动运动以活动关节、减轻肌肉疼痛、促进血液循环,防止褥疮、深静脉血栓和坠积性肺炎发生为目的进行,建议实施者的力度控制在轻度以防止加重损伤。患者及家属的过度康复锻炼还表现为对康复器械和医疗产品的盲目跟风,追求价格昂贵、推广范围窄、治疗针对性差的仪器设备进行康复锻炼,这不仅增加了患者就医的经济负担,未被明确的治疗效果也不能确定是否能给患者带来真正获益。

5.给药途径与静脉通路管理:采用一种促进神经损伤修复的药物组合物治疗运动神经元病的新疗法存在总体疗程长(1个疗程需28 d)、每日输液时间长(为4～6 h)的问题,采用常规外周浅表静脉输液或留置针,需定期更换、反复穿刺;由外周小静脉滴注浓度较高的药物还会出现局部血管刺激症状和胃肠道。长此以往,患者难以耐受,给护理操作和患者坚持治疗带来阻碍。中心静脉置管能有效缓解局部血管刺激症状和胃肠道反应,但需每月更换,会对患者造成一定的活动限制(如颈静脉置管限制了患者颈部的过度活动),如护理不当还容易发生导管相关性感染,本组患者中有3例出现可疑导管相关性感染,通过及时拔除导管,血培养明确感染源,抗生素治疗后好转。经外周静脉穿刺中心静脉置管(peripherally inserted central venous catheters,PICC)有留置时间长的优点,能解决反复穿刺和血管局部刺激、胃肠道反应等问题,但需特殊护理。输液港的留置时间长,无需特殊护理,不影响肢体活动与功能锻炼,而且不易感染,对局部血管刺激症状和胃肠道不适由很好的缓解效果,值得推荐。

6.心理干预与情绪状态管理:由于患者和家属对运动神经元病这种罕见病的了解不足,往往不能科学认识地自身病情,对治疗方法和预后的预期过高,常出现焦虑、烦躁、恐惧等负面情况,短时间内的情绪波动也较大。而且随着病情发展,患者的心理负担急剧增加,陪护的家属也易受到消极影响,产生巨大的压力和焦虑情绪,所以应将运动神经元病患者和家属作为一个整体来开展心理干预[9]。首先要做到充分的医患沟通,让患者及家属对病情发展、治疗方法、取得进展及疾病预后有科学、客观的认识。也可定期进行国内外有关研究进展的通报,让其了解国际医学领域的最新进展,树立治疗信心。在医疗和护理中,还应肯定家属的贡献和作用,通过鼓励家属向患者传播正能量,帮助患者树立树立治疗信心、增强求生信念、激发自身潜能。由于疾病的特殊性和难治性,该患者群体普遍存在盲目跟风和心理异常脆弱的特点,应鼓励患者之间多进行积极情绪的交流,避免负面情绪的快速播散而引发群体性心理危机事件。尤其在集中收治患者的病区,个别患者发生意外事件可能导致群体性的心理危机事件发生,医护人员要做好相关卫生应急预案。对于焦虑、失眠患者可给与小剂量的思诺思,保证夜间睡眠良好,减轻焦虑,以便更好地配合治疗,从而使治疗效果最优化。对本组患者进行1年的治疗和随访观察,发现其中25例情绪稳定、心态积极乐观,配合治疗的患者能维持病情稳定或进展较慢。

7.肌萎缩侧索硬化症改良功能评分(amyotrophic lateral sclerosis functional rating scale-revised,ALSFRS-R)管理:在每个治疗周期开始和结束由同一位经过培训的神经内科医师进行评分。如患者在当地接受治疗,医师需通过每月随访进行评分并指导、协助家属完成治疗中的自我评估,以及时发现病情的变化。根据每个疗程的评分变化,调整用药方案;依据6个月以上的评分记录评估总体疗效。

8.基础疾病管理:对合并糖尿病、高血压、脑梗塞、慢性阻塞性肺疾病的运动神经元病患者要做好日常慢病管理工作,在基础疾病的管理工作中有时需要多学科合作,充分发挥专科优势,以防止因基础疾病加重而带来的负面疗效影响。本组中合并慢性疾病患者占25.7%(110/428)。多种合并的基础疾病中,应尤其注意糖尿病。观察发现,血糖控制不佳或短时间内波动较大的运动神经元病合并糖尿病患者的病情发展速度相对较快。因此，合理控制血糖水平对获得理想的治疗效果,控制疾病的发展有重要意义:结合2018年欧洲营养指南,建议随机血糖控制在≤10 mmol/L,但不严格限制患者的碳水化合物和脂肪摄入量。此外,合并脑梗塞有延髓麻痹症状时,加用疏血通能帮助改善部分症状;合并慢性阻塞性肺疾病者的呼吸管理尤为重要,要区分慢性阻塞性肺病急性发作和呼吸衰竭(慢性阻塞性肺部发作时双肺听诊哮鸣音、啰音比较明显,此时及时应用激素、抗感染治疗以及短时的机械通气等急救措施能帮助患者缓解症状;而运动神经元病患者呼吸衰竭时不一定出现这些症状,主要表现为严重的低氧血症、二氧化碳潴留和易发生的心跳呼吸骤停,要进行及时有效的呼吸支持治疗,余具体措施可参见“2.呼吸功能与通气管道管理”)。

9.基础护理管理:由于疾病的罕见性、难治性以及群体的特殊性,医护人员一般缺乏对疾病的深入了解和对相关医护工作的全面体会。对于这样一个特殊的群体,基础护理工作需要更加细致、更富耐心：(1)呼吸道畅通护理。护理人员应对患者的呼吸道分泌物量、排痰能力、吸痰效果进行评估,加强翻身拍背与定时吸痰,尤其对于呼吸肌受累者,如果痰液分泌多、窒息风险大,应及时建议患者进行气管切开并加强呼吸道护理。卧床时一般采用侧卧位,避免误吸和窒息意外。(2)每日口腔护理。运动神经元病患者免疫力低下,应做好口腔护理,把好病从口入关,操作时严格遵守无菌原则,尤其关注对呼吸机管路的定期消毒,避免发生院内获得性感染。(3)皮肤褥疮护理。对活动能力明显受限,需长时间卧床患者,应予卧气垫床,以保证骶尾部、肘膝部等易长时间受压部位的皮肤血液供应,防止褥疮发生;如已发现皮肤破溃,应及时用水胶体敷料覆盖并加强换药,促进伤口愈合。(4)康复锻炼护理。指导患者和家属进行科学、适量的功能锻炼,在患者行走时加强看护,嘱家属看护、使用助行器或在安装有锻炼扶手的步道进行锻炼,避免摔倒,造成脑外伤、骨折、软组织挫伤等意外。(5)防深静脉血栓护理。随着病情的进展,多数患者将逐步丧失肢体活动能力,肢体长期废用将极大程度地增加深静脉血栓的发生率,因此对于活动明显受限或长期卧床者,应注意对肢体的局部按摩,并指导家属学习正确的按摩方法,以防止下肢深静脉血栓的发生。

10.陪护人员宣教:运动神经元病的病程特点是隐匿性起病和进行性进展,除常规治疗手段外,全面的护理是影响疾病预后的重要因素。护理工作主要有护理人员和陪护人员(家属或护工)共同完成,因此需要将陪护人员同患者作为一个整体进行全面管理。重点加强对陪护人员进行疾病常识宣教、呼吸功能观察、机械通气管道维护、康复锻炼辅助、膳食营养安排、日常生活护理、患者情绪调控等方面的指导,能在很大程度上降低不良突发事件和严重并发症的发生率,提高陪护人员协助医护人员实施救治的能力,帮助患者获得疗效最优化。

11.随访患者管理:随访可采用门诊复诊、电话或远程视频方式。(1)对于病情较重的出院患者在停药休息期进行必要的电话随访,随访内容包括病情稳定性评估和疗程调整建议(若病情稳定,则按规定疗程进行治疗;若病情加速进展,应根据情况酌情缩短或取消休息期;若发生窒息、肺部感染等突发事件应指导患者及时当地就诊,对症处理)。(2)对院外治疗(当地治疗)患者的治疗期的随访着重在于疗效评估(症状改善和加重、ALSFRS-R评分)、用药安全(遵医嘱正确用药、不良反应记录与处置)和病情变化评估(重要脏器功能评估、基础疾病控制情况、并发症的发现与处置、病情恶化的应对),疗效的评估每月1～2次,用药安全和病情评估需在治疗期不定期进行;治疗休息期的随访内容同在院治疗患者的出院后随访。对于病情加速进展或出现严重并发症时应建议患者返院治疗。(3)对停止治疗患者的停药后随访可延长随访周期,一般3～6个月随访1次直至失访或死亡,随访内容主要为ALSFRS-R评分、治疗的远期不良反应和持续医疗指导。其中对同一患者的ALSFRS-R评分采集应由固定的医师进行客观评估。此外,还要指导患者和家属正确使用家庭吸引器和呼吸机等辅助治疗仪器,以及进行科学的营养支持。

四、结果

经治疗,ALSFRS-R评分上升例 15.89%(68/428),稳定 21.26%(91/428),下降55.14%(236/428) ,死亡33例(7.71%),总体疗效较好。远期效果还在观察中。

五、讨论

运动神经元病目前尚无特效的治疗方法,采用岳茂兴教授“一种促进神经损伤修复的药物组合物”联合中药制剂“滋痿膏”新疗法有一定的治疗效果,在疾病整个治疗过程中,高效、系统的综合管理也是取得良好疗效的关键所在。在运动神经元病患者临床治疗路径管理过程中,对患者呼吸等重要脏器功能和营养状况的科学评估与精细化管理,确保了重要脏器的正常运行和基础营养的充分供给;给药途径的正确选择和基础护理的全面实施,确保了患者能够按疗程接受规范化治疗;康复训练的合理安排和心理干预的精确实施,帮助患者保持积极乐观的心态,强化坚持治疗的信心,获得更优的临床疗效;完善的基础疾病管理,防止了基础疾病恶化引起的运动神经元病病程进展。多科协作的新模式,增强了团队的危重症识别、急救措施实施、基础疾病管控的能力,为新疗法的有效实施和最优化疗效获取提供了坚实保障。各级医护人员的密切配合,不仅提高了团队的整体协作能力,更以专业高效的操作治疗为患者提供了优良的治疗环境,保障了医疗质量和安全,延长患者生存期,提高生存质量。

总之,运动神经元病治疗目前比较艰难,需要我们不断探索新的治疗方法,发明新的药物和治疗方案。通过现有的治疗手段,帮助延长运动神经元病患者的生存时间,为进一步深入研究运动神经元病的发展规律和有效的干预措施提供研究基础。