茶叶抗癌功效与机理

江和源

中国农业科学院茶叶研究所，310008

茶叶，由茶树鲜叶原料经过特殊加工工艺制作而成。全球约有三分之二的人在消费饮用茶叶，茶叶已成为世界上消费量最大的健康饮料。饮茶已成为大多数人，包括中国、日本、印度、印尼、美国及欧洲等国家和地区人们的日常生活习惯。由于茶叶的良好保健作用，其提取物及功能成分被深入研究开发，广泛应用于现代饮料、食品、药品、日化用品等。

近年来，癌症成为现代人群所面临的重要病症，患者人数逐渐上升，甚至成为了发达国家的首位、发展中国家的第二位死亡原因[1]。通过生活方式调节或预防癌症的发生与发展，成为众多研究学者和人们关注的重要途径。

饮茶与癌症发生的相关性[2]，得到了中国、日本、美国、英国等许多国家科学家的重视。20世纪80年代至今的30多年时间里，茶与癌症的相关研究趋向活跃，茶叶及其功能成分在许多动物模型实验中表现出了良好的抗癌功效，且证明了茶叶抗癌的双重功效，一方面可以杀死癌细胞或抑制其发展或繁衍，另一方面可以提高机体的免疫力和抗氧化活性等从而增强对癌症的抗性[3]。近些年来，全球范围内的许多科学家开展了细胞、动物、临床等实验研究，进一步探讨了茶叶功能成分抗癌功效的可能作用机制。

一、动物实验中的茶叶抗癌表现

动物模型实验是验证药物或者天然提取物治疗或预防疾病功效的最有效方式之一，可以提供作用及机制的直接证据。大多数茶叶健康功能的动物实验研究，是把茶叶浸提液、茶叶提取物、茶多酚或者高纯度儿茶素等，置于饮用水或食物中供给实验动物自由摄食。有些机理研究实验模型中，采用经口灌胃或静脉注射等方式，实现定量供给茶叶化学成分。实验模型涉及口腔癌、肺癌、食管癌、胃癌、小肠癌、结肠癌、膀胱癌、前列腺癌、肝癌、胰脏癌、皮肤癌和乳腺癌等。通过动物模型实验，科学家们找到了茶叶有效成分预防癌症的有力证据，发现不同茶类（绿茶、红茶、青茶、黑茶等）及其功能成分均能够较好地抑制许多器官部位的肿瘤形成和发展，表现为对癌症引发、促发和蔓延3个阶段都具有抑制作用。

在日常饮茶方式中，茶叶中的茶多酚类物质首先通过生物体内的口腔和消化道，因而消化系统的上皮细胞可以接触到完整的茶多酚及儿茶素，从而给口腔、食道、胃、小肠和结肠等器官部位带来较为明显的癌症细胞抑制作用。在一些化学试剂诱导的仓鼠和大鼠实验模型中，茶叶成分可以抑制口腔癌、食道癌、前胃癌、胃癌等的发生与发展，促进癌细胞凋亡、抑制癌细胞的增殖和扩散[4]。注射偶氮甲烷（AOM）诱导的急性肠炎大鼠模型中，持续8周给予0.12%或0.24%的Polyphenon E（一种高纯度茶多酚提取物），可以有效减少异常隐窝病灶（ACF）的发生，减少量分别达到16.3%和36.9%[5]。持续34周给予大鼠0.24%Polyphenon E，大鼠的腺癌发病率从57%降到23%，腺癌和腺瘤的数目则下降到了对照组的80%和45%。

在小鼠的消化道模型实验中，发现了茶叶及茶多酚有抑制小肠肿瘤的作用[6]。例如，含有0.02%～0.32%EGCG的饮用水可以抑制ApcMin/+老鼠的小肠肿瘤，并且存在显著的剂量依赖性[7]。

在呼吸系统方面，茶叶制品对不同阶段的肺肿瘤均有广泛的抑制作用。茶多酚、EGCG、EGC或茶黄素等茶叶来源的提取物，能够显著减少小鼠、大鼠、仓鼠肺癌的发生[8]。在转移模型实验中，口服绿茶茶汤可以降低小鼠Lewis肺癌细胞的数量[9]。在NNK诱导20周荷瘤A/J小鼠的饮用水中加入0.5%Polyphenon E或0.044%咖啡碱，持续32周后，可以抑制肺腺瘤向恶性腺瘤的转变及恶性腺瘤细胞的增殖，增强腺瘤细胞的凋亡，同时降低c-Jun和phospho-Erk1/2的水平[10]；但是，在正常的肺组织中，这些生物因子的变化、细胞增殖或凋亡均不受影响，从而说明了茶多酚及咖啡碱等物质在抑制肿瘤细胞方面的选择性。

Caporali等实验证明，口服儿茶素可以抑制前列腺癌转基因鼠模型中前列腺肿瘤的形成[11]。Adhami等[12]报道，在饮用水中添加0.1%绿茶多酚，持续24周，可以明显抑制前列腺癌的恶化和远程扩散。

茶叶对乳腺癌可能有一定的抑制效果，但抑制活性不是很明显。Kavanagh等[13]研究发现，依靠膳食摄入儿茶素，仅仅减小了乳腺癌的体积，并没有减少乳腺癌细胞的数目；而Whitsett等[14]研究发现，EGCG对乳腺癌并无抑制效果。Lubet等[15]发现，N-甲基亚硝基脲诱导大鼠每天摄入1 000 mg/kg的EGCG，可以轻度降低乳腺肿瘤的发病率及数目，但差异并不显著。儿茶素对乳腺癌抑制作用较弱，可能与儿茶素类物质在乳腺组织中的浓度较低有关。

除了茶多酚类物质之外，茶叶中的其他多种成分对癌症也有一定的预防功效，例如咖啡碱可以抑制小鼠肺癌和皮肤癌[16]。

二、茶叶抗癌的可能作用机制

茶叶预防癌症的功能作用，与它所含的茶多酚类等物质紧密相关，其作用机理可能与茶多酚的强抗氧化活性，抑制关键酶的活性和信号传导途径，促进肿瘤细胞的凋亡，抑制肿瘤细胞的增殖、感染、血管生成及转移等有关。以茶黄素为代表的儿茶素氧化产物，也具有类似的抗肿瘤机制及其协同效应，表现出一定的抗癌作用[17-18]。

癌症的发生和发展，与生物体内氧自由基的过量产生有关。茶多酚及儿茶素具有强抗氧化活性，在氧化应激动物模型中可以很好地抑制活性氧，从而在抑制肿瘤的发生与发展中起到重要作用。茶多酚的这种体内强抗氧化活性，在许多体外实验中得到了验证，例如EGCG可以降低老年大鼠体内的脂质过氧化和蛋白质羰基化水平[19]。致癌物可诱导形成活性氧，而在人体试验中EGCG可以减少这种作用，例如，吸烟者饮用绿茶4周可以显著减少8-OHdG的细胞数[20]。在小鼠肺癌实验模型中，给予合适剂量的EGCG，在小鼠的肝脏、肾脏和其他器官中，未观察到活性氧和毒性的发生[21]。

茶多酚可以结合多种酶，例如EGCG的多个酚羟基团可提供氢键供体与蛋白质分子络合，抑制蛋白质组成的各种生物酶活性，从而抑制生物体内多种肿瘤的发病与转移。EGCG等儿茶素类可以抑制20S胰蛋白酶的活性[22]，能够抑制MMP2和MMP9活性并调节相关酶的活性[23]。EGCG可以抑制DNA甲基转移酶活性，从而导致KYSE510人食管癌等肿瘤细胞系中抑癌基因Ink4a、维甲酸受体-β、甲基鸟嘌呤的去甲基化和激活[24]。EGCG等儿茶素类也可以抑制葡萄糖-6-磷酸脱氢酶[25]、甘油醛-3-磷酸脱氢酶、二氢叶酸还原酶、羰基还原酶[26]等的活性。

茶叶中的儿茶素类物质，可以抑制许多受体的信号通路，从而起到阻断癌症发生的作用。肝细胞生长因子（HGF）可能会诱导肿瘤的发生及转移，而EGCG可以结合HGFR（一种受体酪氨酸激酶）中的ATP结合位点[27]，从而阻断HGF的诱导作用。例如，0.6 mol/L EGCG可以完全阻断MDA-MB-231细胞中HGF诱导的HGFR和AKT1磷酸化过程，显著减弱细胞损伤[28]。表皮生长因子受体（EGFR）是人类癌症细胞中常见的过度表达因子，EGCG等则有阻断EGFR信号途径的作用[29]。此外，儿茶素可以阻断VEGF/VEGFR（血管内皮生长因子）的激活[30]，抑制肿瘤血管的生成。

IGF-1R因子的活化，可以诱导细胞增殖、生存、转化、转移和血管生成，抑制人类结肠癌和肝癌细胞的凋亡。EGCG及茶多酚可以靶向结合抑制IGF/IGF-1R的表达[31]，减弱其抑制癌细胞凋亡的作用，从而在某种程度上增强抗癌功效。

有人提出，DNA和RNA会与EGCG结合，可能是儿茶素的靶向目标。而且，EGCG可以选择性地结合到癌症或癌前细胞的特定核酸分子，但不会影响正常细胞。EGCG可改变微RNA的表达水平，引起多个分子靶点和途径发生一连串的细微变化。例如，EGCG可以上调miR-16表达，下调Bcl-2表达，从而诱导HepG2细胞发生凋亡[32]。

从上述结论来看，茶多酚等茶叶成分可能同时具有多种抗癌作用机制。至于某生物个体内的体内防癌机理，有可能会出现这些不同类型抗癌机制的协同效应。由于实验研究过程中众多因素的影响，例如不同茶叶功能成分的活性、动物实验模型、具体试验条件等，综合来看，预防癌症的动物模型研究结果显得更为有效，包括在结肠癌模型中诱导凋亡、抑制AKT磷酸化和核内β-联蛋白水平，在结肠和前列腺癌模型中抑制IGF/IGF-1R表达，在肺癌和前列腺癌模型中抑制VEGF的表达[33]。从人体防癌试验结果看，茶叶成分的抗氧化应激、抑制致癌物形成等方面更有积极意义[34]。

三、茶叶抗癌的人群调查

根据国内外人群饮茶的流行病学调查研究，有较多调查结果表明饮茶与降低癌症风险有显著的相关性，也有部分调查结论并不明确。

Yuan等[35]在综合去除复杂因子影响后的分析发现，绿茶消费数量与降低上消化道系统的癌症风险有关，但仅有较少证据支持其预防肝细胞癌变和肺癌的作用；作为世界最大消费种类的红茶，其摄入量与降低癌症风险的相关性并不明显。佛罗里达一项对97名高度前列腺上皮内瘤样病变或（和）非典型腺泡增生患者的研究发现，每天给予400 mg的EGCG持续6～12个月，尽管在血清中出现了一些生物学影响及前列腺特征抗原水平的下降，但是并不能阻止前列腺癌的发生风险[36]。综合分析最近关于亚洲人群的、调查涉及465 274人含3 694例肝癌的9项研究表明，绿茶对于肝癌的预防保护作用仅限于女性，相关系数达到0.78，而对男性则未表现出保护作用[37]。日本的一项人群调查表明，绿茶消费可以降低胆管癌的风险[38]。

从茶叶消费和结直肠癌关系的流行病学调查来看，绿茶功效的结论较为复杂，而红茶和结肠直肠癌之间不存在相关性。有调查研究表明，上海妇女饮用绿茶后患结直肠癌的风险降低[39]。而新加坡的一项研究发现，男性饮用绿茶反而增加了晚期结肠癌的风险，但实验数据在统计学上的差异并不具有显著性[40]。

绿茶的消费和乳腺癌之间一般不存在相关性[35]。有统计分析表明，3项病例研究的结论为不相关[41]，有4项病例对照研究反而存在一定的负相关。东方人群的流行病学研究发现，绿茶对低大豆摄入量的妇女存在一定的乳腺癌预防效果，但在高大豆摄入量的妇女人群中并没有效果[42]，也许绿茶在乳腺癌方面的作用要次于大豆的影响。

关于人群饮茶与抗癌的效果，不仅与饮茶的数量及饮用习惯等有关，还受到许多其他生活起居等因素的影响，例如膳食类型、抽烟酗酒等行为。如果能够精确控制影响因素，准确地量化茶叶有效成分的摄入量，茶叶消费与癌症风险之间的关系可能会更清晰。一些严格控制的实验研究数据，可能更具有说服力。许多干预实验也应用绿茶开展研究，部分研究发现绿茶多酚对阻止癌症发展有显著作用。II期口腔癌预防对照试验表明，绿茶提取物可以有效预防口腔癌前病变[43]。意大利双盲II期临床试验中，每天给予600 mg儿茶素[44]，连续服用12个月，可以显著抑制高度前列腺上皮内瘤变患者的病情恶化，阻止其发展为前列腺癌，实验数据在统计学上具有极显著差异。

动物模型研究和人体试验研究之间的结论差异，其原因可能在于，动物模型试验中一般选择较大的剂量，而人类通过饮用茶叶达到的剂量则相对较低。此外，在人体试验及流行病学研究中，涉及到的日常生活习惯等影响因素极为复杂，多种多样的生活方式、遗传多态性和其他行为因素都有可能影响癌症的预防作用[45]。例如，吸烟就是一个非常重要的影响因素。上海一项对绿茶预防食管癌作用的病例对照研究中，绿茶的预防癌症作用，只出现于不吸烟的女性人群[46]。饮用绿茶可以降低不吸烟男性患结直肠癌的风险，但并不适用于吸烟男性人群[47]。

四、结论

如何降低癌症的发病率和死亡率，是一个重要课题。生活方式有可能改善癌症的发病状况，探明可以预防癌症发生与发展的良好生活习惯，引起了世界上许多研究学者的重视。

在科学设计、严格控制的细胞与动物实验中，为茶叶化学成分预防癌症发生与发展的功效作用提供了很好的数据证明，为茶叶制品用于人类某些癌症的预防提供了可能。但是，在针对人类的流行病学调查与临床研究中的结果却并非完全一致，其原因可能在于，人们日常生活中的干扰因素较多，包括有吸烟、酗酒、偏食、劳累等诸多因素均可能影响到实际效果；此外，人们饮茶的数量及饮用方式，也可能存在较大差异。

不同种类的茶叶，有着不同的健康功效，其活性成分也有较大的区别[48]。从我国茶叶生产情况来看，包括从不发酵到全发酵的六大茶类。其中，绿茶是未经过发酵处理的茶叶，茶多酚含量最高，在动物实验的预防癌症方面表现较为突出。在美欧等西方国家主要饮用的红茶中，茶多酚经酶促氧化后形成了许多聚合类物质，包括茶黄素、茶红素和茶褐素等，由于分子量和化学性质的变化，在人体内消化吸收利用方面表现出差异化的特性，因而对于健康作用的表现器官与功效也存在不同特征。除了茶多酚及其氧化物之外，茶叶中的咖啡碱、茶氨酸等，也在皮肤癌和肺癌等不同类型的动物模型实验中表现出生物活性。

如果能够做到科学饮茶、合理摄入茶叶中的健康功能成分，将会更好地发挥茶叶的抗癌功效。依据现代科学实验的研究结果，可以更好地探索EGCG、茶黄素、茶氨酸、咖啡碱等茶叶功能成分的抗癌应用。作为现有医学辅助治疗的组合使用方面，茶多酚与抗肿瘤药物联用具有增效、减毒及逆转耐药性的作用[49]，在临床应用上也有良好的发展前景。