部分脾栓塞术联合TACE治疗原发性肝癌伴脾功能亢进的研究进展

张立波 任志忠 刘影 张跃伟

原发性肝癌是我国的常见恶性肿瘤之一，其死亡率在消化系统恶性肿瘤中居第三位[1]。目前，经导管肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）已成为非外科手术治疗原发性肝癌的首选方法之一，疗效得到广泛肯定[2]。我国原发性肝癌患者中86.5%伴有脾功能亢进（脾亢），约15%的患者死于肝硬化所致的食管胃底静脉出血[3]。单一TACE治疗原发性肝癌伴脾亢患者常因术后外周血象偏低或恢复缓慢，从而影响TACE疗效。近年来，介入医师们在行TACE同时行部分脾栓塞术（partial spleen embolization，PSE），这种双介入方法治疗原发性肝癌伴脾亢应用越来越广泛，并取得良好的远期疗效。

一、原发性肝癌发生脾亢的机制

乙型肝炎-肝硬化-原发性肝癌是我国原发性肝癌的常见进程，肝硬化时因肝功能减退及各种因素导致多种血管活性因子失调，形成心输出量增加、低外周血管阻力的高动力循环状态，进而导致门静脉血流量增加及门静脉阻力增高。肝癌伴肝硬化时，肝内门静脉血流受阻，全身的高动力循环又引起门静脉血流量增多，导致门静脉压力增高，引起充血性脾肿大、腹水、侧支循环建立，继发食管胃静脉曲张等。脾脏肿大，继而出现脾功能亢进。脾亢具体表现为：（1）查体脾脏Ⅰ度肿大以上，CT提示肝硬化、脾脏大于5个肋单元或厚度大于4.1 cm；（2）白细胞计数＜3.0×109/L，血小板计数＜100×109/L，白细胞或血小板可单一或同时减少；（3）增生性骨髓象[4]。其引起的机体的凝血机制异常、抗感染能力下降又会导致严重的出血倾向和感染风险；脾功能亢进时机体的免疫功能会出现异常，从而进一步加重肝硬化的进展[5]。故临床上对于肝硬化伴脾亢的治疗越来越重视。

二、部分脾栓塞术（PSE）的优势

1973年Maddison[6]首先应用经导管栓塞脾脏血管取代外科脾切除术，治疗1例晚期肝硬化伴食管胃底静脉破裂出血患者。1979年Spigos等[7]将明胶海绵颗粒应用到PSE中，减少了全脾栓塞所致的并发症。目前临床上PSE应用越来越广泛，其治疗肝癌伴肝硬化时具有以下优点：（1）能使脾静脉血流减少，门静脉压力降低约17%，并且能增加肝动脉血流量，使得肝的营养增强[8]。（2）能有效改善患者外周血象，提高机体免疫力，提高患者的生活质量[9]。（3）PSE联合TACE致使患者脾亢得到抑制，但患者免疫功能没有受到明显抑制，反而较单纯TACE更能够改善机体抗肿瘤免疫功能，促进肝癌患者免疫功能平衡的恢复[10]。

脾脏为人体第一大免疫器官，可以产生多种抗体和淋巴细胞，故脾脏在免疫系统中起着重要的作用。发生脾亢时，吞噬细胞破坏红细胞的能力增强，大量红细胞淤积在脾血窦中，导致外周血细胞减少[11]。传统治疗脾亢的方法为外科全脾切除术，相比PSE，外科脾切除有一些缺点如创伤大、住院时间较长、增加失血及系统感染的风险、增加术中及术后并发症发生的概率[12]，且全脾切除后会使得机体免疫功能下降，机体免疫球蛋白含量异常且血清IgM水平明显下降，外周血T淋巴细胞亚群发生改变，辅助性T淋巴细胞的数量减少，抑制性T淋巴细胞数量相对增高，导致肿瘤免疫抑制，增加患者感染的机率。同时，脾切除后出现的持续性血小板升高和机体出现高凝状态，易引起门静脉血栓形成和下肢静脉血栓形成[14]。PSE是经导管栓塞治疗的方法，通过减少或停止血流进入靶血管床或整个器官的动脉血流量来获得预期效果。在靠近脾门区域，脾动脉通常分为上下两个分支，少部分可分为三个分支，而每个分支又发出四到六个小的分支。根据脾动脉的血供分布特点，可以把脾脏分为许多小段，各个小段之间相互吻合的血管很少，形成相对乏血供区，这就是PSE的血管解剖学基础。因此，闭塞某些动脉分支会减少或阻断相对应区域的血供，而其余部分的脾脏功能得以保留。PSE有助于恢复脾脏免疫功能，提高患者机体抵抗力[13]。因此PSE治疗脾亢已经逐渐取代了外科脾切除术。

三、TACE联合PSE治疗原发性肝癌伴脾亢的操作方法

常规采用经股动脉改良Seldinger技术插管至腹腔干或肝总动脉造影，了解肝内肿瘤染色情况及大致血管走行，对比腹腔干造影将导管超选至肝动脉，再次造影了解肿瘤确切的载瘤动脉，必要时采用微导管进一步超选肿瘤责任血管。使用不同栓塞剂及化疗药栓塞肿瘤，根据肿瘤大小、血供及肝功能情况确定栓塞程度。在肝内肿瘤栓塞结束之后将导管插至脾动脉主干，造影了解整个脾脏染色范围，选取不同的栓塞方法及材料栓塞脾脏，一般选择脾脏下级动脉进行栓塞。栓塞程度取决于患者脾亢的程度、患者基本情况及肝功能。根据需要，有时可行多次栓塞。文献报道在PSE后再行TACE能提高疗效[15]。原因为原发性肝癌合并肝硬化患者存在脾动脉窃血，先行脾栓塞可使脾动脉窃血减少，肝脏动脉分支显示清晰，肝内病灶染色明显，使得栓塞更彻底，此外若先行TACE，TACE术中患者可能会出现一些消化道的不适反应，可能会影响PSE的施行。

四、PSE操作方法

1.栓塞方法：PSE可以分为非选择性和选择性栓塞。非选择性栓塞为周围性栓塞，此法应用颗粒微球栓塞，使其随血流漂至脾脏周围，将皮质栓塞，保留髓质。栓塞后可在脾脏外围形成梗死，继而形成纤维化。此种方法的优点是栓塞掉引起脾亢的周围皮质、保留髓质，可以保护免疫功能。选择性栓塞主要为超选择脾中下段动脉栓塞法；该法以脾脏分段作为理论依据，安全性较高，并发症相对较少，且术中利于评估栓塞体积。

2.栓塞材料：目前已经开发了许多材料用于栓塞使用，包括不锈钢弹簧圈、明胶海绵、真丝缝合线、自体血凝块和聚乙烯醇（PVA）。据报道，在短期治疗中，不锈钢弹簧圈、明胶海绵和PVA的栓塞效果没有明显差异[16]。明胶海绵作为一种中效型栓塞剂而被广泛使用，应用于治疗原发性肝癌已有近30年的历史，它组织相容性好、不溶于水且可被降解。使用不锈钢弹簧圈作为栓塞材料可以减少栓塞后疼痛或其他并发症的发生率，但脾亢的复发率较高；Matsuoka等[17]首次报道使用高度稳定的Guglielmi可拆卸线圈（GDC）进行PSE取得准确可靠的效果，此前此类线圈常用来腹部外周血管及颅内血管的栓塞治疗。国内一项对49例肝硬化伴脾亢患者行脾动脉主干栓塞的研究，通过分析患者术后2周到4年的术后成功率、住院时间、白细胞计数、血小板计数、脾脏体积及并发症情况，证实使用弹簧圈栓塞的成功率为100%，栓塞后不良反应发生率为75%（36/49），但没有发现严重的术后并发症。与其他材料相比，PVA作为一个永久性栓塞材料，其栓塞后的血管再通率和发热发生率较低[18]。

3.栓塞程度和次数：研究发现PSE时栓塞脾脏容积的30%～70%，可以有效增加血细胞计数，减轻脾亢症状；在此范围内栓塞面积越大，白细胞及红细胞维持升高趋势的时间越长[19]。但随着脾栓塞程度的提高，术后严重并发症的发生率也增高，栓塞后疼痛等不良反应也较严重，大于80%的栓塞范围往往致使脾脓肿的发生概率增加。原发性肝癌伴肝硬化、门静脉高压及脾亢患者通常体质较弱，肝功能受到不同程度损害，且同时要接受TACE治疗，患者常难以忍受一次性栓塞上述程度的脾实质。因此，可以根据患者的一般情况、肝功能、脾亢程度、肿瘤大小及栓塞后反应和疗效来决定脾脏栓塞的程度和次数。体质弱、瘤体大及肝功能受损明显者，一次脾栓塞面积不应过大（＜30%），可采取反复、多次的部分脾栓塞来达到或接近上述有效栓塞面积。

五、PSE术后常见并发症

（1）栓塞术后综合症：多表现为发热、疼痛，发生率约为78.1%～100%，通常发生在栓塞后24～48 h之间，持续5～7 d[20-21]。发热与脾组织缺血、坏死所产生的吸收热有关。而疼痛和栓塞后梗死与肿胀、包膜紧张度增加有关，术后均有不同程度的疼痛，主要位于左上腹或左下胸部，疼痛程度与梗塞面积呈正比，多于术后12～24 h出现，7～14 d后逐渐减轻。（2）胸腔积液、顽固性呃逆：由于部分脾组织缺血发生坏死，炎症刺激胸膜波及膈肌，包膜紧张引起的胸膜反应，少量积液可自行吸收，积液较多时应给予抗生素治疗。（3）腹水：腹水的出现及其程度主要与脾栓塞面积和患者术前肝功能状况有关，术后着重观察有无腹水及腹水量的变化，出现腹水或腹水加重的患者，应及时行保肝、利尿等对症治疗。（4）脾破裂：是PSE术后最危急的并发症，是因栓塞脾脏组织液化坏死或形成局限性脓肿、假性囊肿，由于外伤或剧烈活动而使脾脏破裂。发生脾破裂时可出现上腹剧烈疼痛、出冷汗、面色苍白、血压下降、休克等症状，对脾破裂要尽早发现，快速建立静脉通路补充血容量，必要时行外科手术。（5）肝功能损害：PSE术后脾脏组织大部分液化坏死，坏死组织的吸收排除可进一步加重肝脏负荷而致肝功能损害。（6）脾脓肿：为PSE最严重的并发症，与肠道细菌异位或术中未采取严格无菌操作等有关，病死率在0～6.3%之间[20]。其治疗方法有经脾穿刺引流和使用抗生素治疗，极少数情况下需行脾切除术。其他并发症包括胰腺炎、左侧胸腔积液、门静脉血栓形成[22]。

七、术后临床疗效评估

1.改善外周血象：PSE 术后 12～24 h，血小板计数呈上升趋势，在术后1～2周内达到峰值，PSE在肝硬化脾亢血小板减少症患者中能提供安全有效的治疗。血小板计数在2个月之后保持稳定，是行PSE术之前的2倍，然后可能会从峰值轻微下降。血小板计数与脾梗死体积存在明显的相关性[23]。Heba等[24]通过评价10例行部分脾栓塞术的慢性肝病伴脾亢且有血小板减少患者的疗效与安全性，发现治疗6个月后，中位血小板计数[134.5（71.5～164）×103/μL]比手术前[33.5（23～39）×103/μL]明显升高，但个别病人出现了不同程度的栓塞反应，如左侧胸腔积液和少量腹水。血清中白细胞计数短暂的升高是由于脾栓塞术后正常的生理反应所致，通常在术后第1天出现，术后第3天达到峰值。然而，长时间的白细胞升高可能提示感染的可能；红细胞计数通常在术后3个月之后上升，在术后6个月之后达到正常的水平，维持正常水平在数年以上。

2.改善肝功能：PSE后虽然早期对肝功能的影响不大，但随着门静脉压力持续降低，入肝的血流及灌注增加，肝脏的营养得以加强，肝功能得以恢复及增加肝脏储备功能[25]。

3.血流动力学改变：肝功能Child-Pugh分级为C级的门静脉速率明显低于A级者，门静脉流速减少和门静脉、脾静脉压的升高将导致肝硬化病人的肝功能发生进一步损害。PSE可以改善局部脾区内的血流状态和门静脉血流量，降低门静脉压力，且可以增大侧支循环形成的概率；使得肝脏血流灌注增加，从而改善肝功能。

经过多年的临床实践和经验积累，PSE己成为相对比较成熟的技术。TACE联合PSE治疗原发性肝癌肝硬化合并脾亢的治疗效果比较理想；在改善血液动力学、改善门脉压力等方面也有着非常肯定的疗效。

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