经导管肝动脉化疗栓塞术的技术细节与进展

李智 倪才方

1983年，日本的Yamada教授发表了经导管肝动脉化疗栓塞术（transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE）治疗原发性肝癌的第一篇大宗病例报道[1]，他们从1977年起对120例肝癌患者进行TACE治疗，90%患者的甲胎蛋白（Alpha fetoprotein，AFP）水平显著下降，且 1、2、3 年的累积生存率达44%、29%、15%，远高于当时的肝切除术水平。经过40余年的发展，TACE已经成为中期肝癌的首选治疗方法，在我国肝癌治疗中发挥举足轻重的作用。但是，TACE的技术细节和病例选择方面仍存在很多争议，至今难以实现标准化。本文就此进行综述。

一、超选择插管是TACE的基本要求

1983年Yamada报道TACE时，导管插至肝固有动脉即可进行栓塞[1]。随着微导管的问世和普及，已可实现亚段以远的超选择插管[2]。而唯有超选择插管，才可以实现精细的充分栓塞[3]。其意义在于：①使栓塞材料（指碘油）通过交通血管网进入病灶周围的肝动脉甚至肝外血管，从而降低TACE后侧支血管形成的机会[4-5]；②使栓塞材料（指碘油）进入病灶的引流区，而引流区是肝内转移或子灶的好发部位[6]；③减少对正常肝组织的损伤；④减少对肝动脉一级分支的损伤，防止肝动脉闭塞[6]。Golfieri等[7]报道，超选择组的完全缓解（complete response，CR）和肿瘤坏死大于90%的比例几乎是非超选择组的2倍。一项回顾性研究显示，超选择组 1、3、5、7年的生存率分别为92.7%、64.5%、40.8%、28.4%，显著高于非选择组的 87.0%、51.3%、25.7%、12.9%[8]。 因此，超选择插管应该成为TACE的基本要求[9]。

二、碘油仍是不可或缺的栓塞材料

栓塞材料中，碘油是最特殊的，其具有X线可视性、肿瘤趋向性、药物携带性和可塑的栓塞作用[10]。1901年法国药理学家Marcel Guerbet首次合成碘油，起初用于脊髓造影等影像学检查，80年代初应用于肝癌的TACE治疗[11]。

碘油可塑的栓塞作用是由其恰当的黏滞度决定的，可自主调整体积以适应不同直径的微血管，从而达到门静脉和肝血窦，并实现栓塞作用[10]。这对肝癌血供的阻断是至关重要的。因为，肝动脉和门静脉之间存在至少4种形式的交通[12]，当肝动脉被栓塞后，交通的动脉侧压力降低，门静脉血便可通过胆管旁血管丛（peribiliary plexus，PBP）等结构供应肿瘤[13-14]。Kan等[12]用活体显微镜技术证明，单纯阻断肝动脉或门静脉都不足以完全消除肝癌内的血流。Miyayama等[15]回顾性分析了123个病灶的DSA图像，将门静脉显影分为3个等级（0：不显影；1：肿瘤周围的局限显影；2：栓塞区域的广泛显影），结果发现2级显影组的局部复发率显著低于0、1级显影组。因此，到目前为止，碘油仍是TACE不可或缺的栓塞材料。有随机对照试验（RCT）研究表明，近年来兴起的DEB-TACE在生存期方面并不优于传统的Lipiodol-TACE[16]。需要指出的是，碘油也可通过肝脏微循环进入肝静脉[10]，从而进入体循环，引发碘油脑栓塞等严重并发症，这与碘油用量过多有关[17]。回顾性研究发现碘油的最佳用量为肿瘤直径的1～1.5倍[18]，但单次用量不应超过20 ml[9]。

碘油本身并不具备抗肿瘤作用，但可选择性的在肿瘤内沉积数周甚至数年[19]。其机制目前尚不明确，可能与以下因素有关。①在血管分叉处，碘油倾向于流入较粗的分支[20]，而肝癌是富血供肿瘤，供血动脉异常增粗。②正常肝组织内的Kupffer细胞可将碘油当作异物清除，而肝癌内几乎没有单核巨噬细胞[10]。③内皮细胞和肝癌细胞本身也可通过胞饮作用摄入碘油[21-22]。④肝癌缺乏淋巴引流系统[10]。⑤正常肝组织的双重血供加速了碘油的廓清[10]，而肝癌则主要由肝动脉供血。⑥肿瘤血管结构不完整，内皮细胞间缝隙大、渗透性高[23]。Kim等[24]报道，TACE后病灶内碘油致密沉积组的1、3、5年生存率为92.7%、70.7%、52.4%，显著高于非致密组的60.8%、28.0%、16.9%。因此，病灶内碘油沉积状况可能成为预测TACE效果的指标之一[10]。

三、追加固体栓塞材料可延长生存期

TACE在技术细节上存在很多变异，约1/4的文献仅灌注碘油与化疗药物的混合乳剂，而不追加固体栓塞材料，简称经动脉碘油化疗栓塞（Transarterial oily chemoembolization，TOCE）[25]。 其目的是减少对正常肝组织的损伤。但实验证明，追加固体栓塞材料不仅可以提高肿瘤坏死率，还可以限制碘油和化疗药物的廓清[26]。2010年日本的一项样本量达11 030例、历时8年的前瞻性非随机队列研究表明，标准TACE组的平均生存期为2.74年，显著高于TOCE组的1.98年，而Logistic回归显示追加固体栓塞颗粒可使生存获益提高30%[27]。

至于栓塞程度，通常认为对比剂在供血动脉内滞留2～5个心动周期即可[28]。Jin等[29]对此做了更为详细的研究，将栓塞程度分为4个等级（Ⅰ：正向血流如前，肿瘤染色如前；Ⅱ：正向血流减少，肿瘤染色减少；Ⅲ：正向血流减少，肿瘤染色消失；Ⅳ：正向血流消失，肿瘤染色消失）。回顾性研究发现，Ⅱ、Ⅲ级栓塞组的平均生存期显著高于Ⅳ级栓塞组（25.6个月 vs.17.1 个月，P=0.035）；Jin 等[29]认为，相对于完全阻断肿瘤供血动脉，亚滞留是更合适的栓塞终点。但有研究提出这需要根据病灶的大小、部位、供血动脉、基础肝功能等因素综合考虑。

常用的固体栓塞材料有明胶海绵颗粒、PVA颗粒、Embosphere颗粒等。虽然Embosphere颗粒更均匀、有平滑的亲水涂层、不易变形、不易堵管、可永久栓塞[19，30]，但尚无研究证明其临床疗效优势。Brown等[31]报道，TACE中选用明胶海绵颗粒亦或是聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）颗粒，患者生存期无显著差异，但PVA组的TACE次数较明胶海绵组少。肝脏毛细血管的直径是5～8 μm[32]，理论上大于这一直径的微球都可用于肝动脉栓塞。但Bastian等[33]在大鼠肝癌模型上（肝固有动脉栓塞不同直径荧光标记的微球）发现，直径小于40 μm的微球很容易分布到脾、肺等器官。而直径大于1 000 μm的微球易在导管内聚集，难以实现超选择栓塞。因此，用于TACE的微球的直径通常在40～1 000 μm之间。理论上，越小的微球越容易到达肿瘤内[32]，栓塞效果越好，但同时胆管损伤等并发症的发生率也升高。哪种规格的微球更适用于TACE目前尚无定论。

四、化疗药物的作用很不明确

1983年Yamada等的报道中，TACE的做法是将明胶海绵颗粒浸泡在化疗药（10 mg丝裂霉素或20 mg阿霉素）中，混合对比剂后，注射到肿瘤供血动脉[1]。尽管当时Yamada就指出，如此低剂量化疗药的作用是很微弱的，栓塞导致的缺血才是TACE的首要机制[1]。但是，“化疗+栓塞”的模式一直沿用至今。Marelli等[25]分析了1982年至2006年有关肝癌动脉内治疗的175篇临床研究文献，发现75%的患者使用了一种或多种化疗药。化疗药的选择、剂量和用法没有统一标准，全世界各介入中心千差万别，这在肿瘤化疗领域是极为罕见的。更关键的是，TACE中化疗药物是否发挥作用尚无循证医学依据。

Marelli等[25]报道，文献中TACE常用的化疗药物是阿霉素（36%）、顺铂（31%）、表阿霉素（12%）、米托蒽醌（8%）、丝裂霉素C（8%）和其他（5%）。除此之外，国内还有使用脱氧氟尿苷、雷替曲塞、羟喜树碱、三氧化二砷等的报道。90年代的RCT研究表明，最常用的阿霉素、顺铂、表阿霉素在生存期上没有显著差异[25]。TACE中化疗药物的剂量也没有统一标准，有根据体表面积计算的，也有根据肿瘤体积和胆红素决定的，更多的是采用常规剂量。Lu等[34]比较了常规剂量（丝裂霉素10 mg+卡铂300 mg+表阿霉素40 mg）与低剂量（肿瘤直径＜5 cm：丝裂霉素2～4 mg；肿瘤直径 5～8 cm：丝裂霉素 4～6 mg+表阿霉素10 mg；肿瘤直径＞8 cm：丝裂霉素 6～8 mg+卡铂 100 mg+表阿霉素10 mg）的临床治疗效果，发现两组的生存期无显著差异。至于化疗药物的用法，也很不一致。最常规的形式是将化疗药物与碘油反复混合，以乳化剂的形式注射到肿瘤供血动脉。早期学者对乳化剂的配比、大小、黏滞度等做了深入研究。例如，Kan等[35]在小鼠实验中发现，水（溶解化疗药）与碘油以1/2的比例制成的乳化剂携带阿霉素的能力更强，释放时间也更长。但是，实际工作中很少按照这一比例，随意性很强。有的中心将化疗药物直接以粉针剂的形式与碘油混合；有的中心用大量液体稀释化疗药物，以增加肝动脉灌注时间（有栓塞前灌注的，也有栓塞后灌注的）；还有的中心将部分化疗药物注射到肠系膜上动脉，以达到门静脉灌注化疗的目的。这些变异的存在使TACE在操作上难以标准化。

尽管TACE作为肝癌的重要治疗方法已写进指南[36]，但有少量RCT研究显示TACE的疗效并不优于经肝动脉栓塞术（transhepaticarterialembolization，TAE）[37]。早在 1992 年 Kawai等[38]就报道了样本量达289例的RCT研究，TACE（阿霉素+碘油+明胶海绵）组除使AFP下降外，在肿瘤缩小率、碘油沉积、生存期方面都不优于TAE（碘油+明胶海绵）组。1994年Chang等[39]也报道，加用顺铂并不能增强TAE（碘油+明胶海绵）的治疗效果（生存期和肿瘤反应率）。2002年确立TACE临床地位的RCT研究，将患者分了3组：TACE（阿霉素+碘油+明胶海绵）组、TAE（明胶海绵）组、支持治疗组。 3组 1、2、3年的生存率依次为（82%、63%、29%），（75%、50%、29%），（63%、27%、17%），表面上 TACE组的数据优于TAE组，但由于研究过早终止，无法对TACE与TAE的优劣作出统计学结论[40]。笔者认为，即使TACE组的生存期在统计学上优于TAE组，也不能得出阿霉素可增强TAE效果的结论。因为该研究中TAE组仅栓塞了明胶海绵，而TACE组则是碘油（乳化阿霉素）和明胶海绵，两组生存期的可能差异更可能是碘油造成的。Malagari等[41]的研究表明，DEB-TACE（阿霉素）在局部应答率、复发率、肿瘤进展时间（TTP）方面优于 TAE（BeadBlocks），但 1 年生存率却无优势。Meyer等[42]报道的序贯TACE——首先肝动脉灌注顺铂（50 mg稀释至50 ml，灌注时间大于 15 min），4～6 h后再进行超选择栓塞（PVA 50～150 μm），间隔3周重复1次（根据肿瘤染色决定是否再次栓塞），直至完成3次治疗——更符合化疗原理。然而，序贯 TACE 与 TAE（PVA 50～150 μm）作对照，进行的II/III期临床试验却发现，两组的生存期和无进展生存时间（PFS）无显著差别[42]。

作为解毒器官的肝脏，其肿瘤对化疗并不敏感。虽然栓塞增加了化疗药物在病灶的浓度和滞留时间，但栓塞导致的缺氧也是化疗抵抗的重要因素[43]。TACE中的化疗是否发挥作用，还需要更高质量的RCT回答。如果化疗的作用子虚乌有，则应尽快将TACE简化为TAE。这不仅降低了治疗费用，而且杜绝了化疗相关风险，扩大了适应证（如脾抗合并HCC的患者）。同时，去除化疗药物的干扰，也有利于基础研究的开展。

五、“按需 TACE”与“TACE 抵抗”

对于BCLC中期肝癌，一次TACE通常不能达到充分治疗。这就带来一个问题：再次TACE的时机和频率如何把控?这又是一个没有统一标准的技术细节。有学者从肿瘤治疗的普遍原理出发，认为应该按照细胞分裂周期，间隔固定时间给予患者预定次数的 TACE，为“按时 TACE”（scheduled TACE）方案。也有学者认为，应根据TACE后的肿瘤反应，判断是否再次进行TACE，为“按需TACE”（ondemand TACE）方案。虽然，目前尚无有力数据证明谁优谁劣[44]。但过于频繁的TACE可增加不良反应事件[45]、导致肝萎缩[46]却属事实。因此，学界越来越倾向于“按需TACE”的理念。2007年Marelli等[25]发表的文献中，63%（54/102）的研究采取“按时TACE”，直至完成固定次数或患者死亡，而“按需TACE”仅占27%（剩余10%未交待）。而到了2014年，日本肝癌研究组（LCSGJ）会议上，56.1%的专家认为需要建立一套评分系统，以综合判断再次TACE 的指征[47]。

再次TACE的必要性是肿瘤残存或复发，而可行性则包括了患者的一般状况、肝功能以及肿瘤对TACE的反应等。如果患者一般状况和肝功能恶化，出现了禁忌证，当然不应再次实施TACE。另一方面，如果病灶对TACE的反应很差，那么重复TACE不仅不能使患者获益，还可能损伤肝功能，甚至缩短生存期。问题的关键是怎么识别这部分患者。2010年日本肝脏协会（Japan Society of Hepatology，JSH）提出“TACE抵抗”的概念[48]，并呼吁尽早识别“TACE抵抗”的患者，换用其他治疗方法，以避免无意义的肝功能损害。2014年LCSGJ更新了“TACE抵抗”的标准[47]：①两次或以上TACE，即使改变了化疗药物或/和寻找了其他供血动脉，1～3个月后CT/MR显示残存病灶＞50%或出现新病灶；②TACE后短期内肿瘤标志物持续升高；③出现血管侵犯；④出现肝外转移。

2013年以来文献报道了一系列评分系统，预测再次TACE是否可临床获益。例如，Sieghart等[49]提出的ART评分：根据Child-Pugh评分（+1分，积1.5分；+2分，积3分）、天冬氨酸转氨酶（AST）（+＜25%，积0分；+＞25%，积4分）、影像学缓解（有，积0分；无，积1分）进行综合评分，若评分1.5，再次TACE可临床获益，若评分2.5则不能获益，应尽快换用其他治疗方法。Adhoute等[50]提出的ABCR评分：根据再次 TACE 前的 AFP 水平（＜200 μg/L，积 0分；＞200 μg/L，积1分）、BCLC分期（A期，积0分；B期，积2分；C期，积3分）、Child-Pugh评分（+1分，积0分；+2分，积2分）、影像学缓解（无，积0分；有，积3分）进行综合评分，若评分0～3分则再次行TACE可获益，若评分4分则不获益。2016年，Chen等[51]提出了更适合我国肝癌病例的mART评分：Child-Pugh评分（+1分，积0.5分；+2分，积4.5分）、BCLC分期（A期，积0分；B期，积2分）、影像学缓解（有，积0分；无，积2分），若mART评分＞2.5则不建议再次行TACE。

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