慢性腰痛的非盲安慰剂治疗：一项随机对照试验

1.背景介绍

慢性腰痛(low back pain, LBP)是全球最常见的职业病，在美国，他在所有疾病中排名第三，造成的残疾比其他疾病都多。研究人员和临床医生亟需新颖的治疗方法和管理工具。

最近的研究表明，在双盲随机临床试验(RCTS)中，一些常规的LBP一线治疗实际上并不优于安慰剂对照，或者仅增加边际疗效。就其本身而言，安慰剂在LBP试验中的反应可能有很大的临床意义。毫无疑问，一些好转是由于症状正常的变化导致的。最近的证据表明这种自发的改善是由安慰剂效应导致的：即治疗的心理社会效应，包括它的相互作用、程序和象征。

服用假药来利用安慰剂效应对临床实践中的医生来说是一个伦理难题，因为人们普遍认为，必须欺骗才可以让安慰剂有效（例如，假装糖丸是药物，或者更常见的是，给予未知疗效的药物）。然而，4项研究直接验证了非盲安慰剂(open-label placebo,OLP)处方的效果，并且都证明服用如实标明为安慰剂的药片的病人获得益处。其中三个是小的试验研究。第四个是肠易激综合征的对照试验，本试验中，相比于无治疗的对照组，安慰剂组具有显著的临床意义。

目前的共识是：安慰剂的临床应用需要欺骗病人（或双盲）才能有效。如果病人知道药片是无效的，那么安慰剂治疗能产生怎样的效果呢？一种可能性是，安慰剂所呈现的积极作用原理足以说服病人停止他们的不信任。参与研究，然后在常规治疗(treatment as usual, TAU)病人的随访中暗示一种信念或希望：治疗可能是有益的。当病人对自己的病情感到绝望时，产生希望是有治疗效果的。尽管安慰剂镇痛与期望有关，但可能服用药片，包括身体感觉（如扭曲瓶盖和吞咽），可以产生无意识的过程有助于安慰剂反应。与该假说一致，最近的证据表明无意识过程对安慰剂反应有积极的作用。疼痛自发波动可能可以解释：安慰剂有作用，因此增强病人恢复的信念并产生良性循环。

本研究的目的是研究在TAU中加入OLP和TAU相比是否对慢性腰痛病人有益。

2.方法

（1）研究设计

在2013年11月至2015年12月之间，在葡萄牙里斯本的一家公立医院的门诊疼痛病人中进行了一项为期3周的RCT，比较常规治疗+ OLP与单纯常规治疗。为TAU组的病人提供了在主要研究结束时服用安慰剂3周的机会。随访这些病人作为一个探索性的次要结果。在参与研究之前，获得每个病人的书面知情同意。葡萄牙里斯本医院中心伦理委员会批准了本试验设计和知情同意。

（2）研究样本数

参加者从广告中招募。病人是大于等于18岁、持续腰痛超过3个月的病人，诊断由专业人员证实。如果病人有前6个月服用阿片类药物或拒绝口服药物史，他将被排除。因为这项研究是一个概念验证，认为包含这些人群可能会使我们的验证更加困难。为了减少疼痛的不同原因导致的潜在异质性，排除了癌症、骨折、感染、腰部手术史以及椎间盘退变的病人。也排除了使治疗困难的条件（如瘫痪、精神病）和其他可能混淆治疗效果的条件（如严重纤维肌痛、类风湿性关节炎、其他提供者的同时护理）。在过去30天内的任何手术、怀孕、哺乳、存在法律问题以及参加另一项临床研究也是排除因素。

只要病人同意在试验期间不改变他们的常规用药或剂量，也不进行任何重大的生活方式改变（例如开始新的饮食或改变运动形式），他们就被允许继续服用他们的cLBP药物（如扑热息痛、非甾体抗炎药等）。

（3）干预

项目调查员(PI)筛选了电话和电子邮件询问结果，并告诉潜在入选者者他们将参加临床试验，以检测cLBP的一种新的身心治疗方法。在筛查期间，PI检查纳入和排除标准。在随机化之前，所有病人首先由护士进行病史检查，然后由疼痛专家确诊。接着由PI通知病人，如果他们同意参加研究，他们将被随机分为服用安慰剂组(OLP)或常规治疗(TAU)组3周，而后者在3周后将有机会继续服用安慰剂。本研究给TAU组提供了这样的机会，这样他们就不会因为没有得到干预而失望，也可能产生反安慰剂效应。PI解释说安慰剂是一种不活跃的物质，像面粉丸，里面不含有效的药物。知情同意后，所有病人都被问及是否听到了“安慰剂效应”，并且解释以下4个讨论点：①安慰剂效应可能是强有力的；②身体可能自动对服用安慰剂做出反应，就像巴甫洛夫狗在听到铃声时流涎；③积极的态度可能是有益的，但不是必需的；④持续21天服用药丸至关重要。向所有病人展示电视新闻报道的视频剪辑（1分钟25秒），这个报道对肠易激综合征接受了OLP试验的病人进行了访谈。

在这些交流之后，打开顺序编号的、不透明的、密封的随机化信封，信封内包含治疗分配方法。到目前为止，病人-试验者之间的互动对于所有病人来说都是一样的，包括传递积极的原理以及解释这两组的重要性。随机分配到OLP组的病人服用安慰剂，每天2次服用2粒。安慰剂为瑞典橙汁明胶胶囊，其中含有微晶纤维素，这是一种常见的惰性物质。TAU组的病人被提醒对照组的重要性以及他们在第一个3周后有服用安慰剂丸的机会。

中点时间的访问（第11天）是短暂的（约10～15分钟），包括盲态护士的评估。接下来是与PI的简短对话，PI提醒病人服用安慰剂的4个讨论点，并提醒TAU的病人在3周结束时可以开始服用安慰剂，并感谢他们帮助试验的完成。

（4）随机化

随机化是试验助手提前用计算机程序准备的，然后插入一个不透明的、密封的信封。在第一次访问讨论了4点之后，PI和病人被揭示随机化。护士对治疗分配是盲态的。

（5）结局评估

在基线访谈中，获得了病人的人口统计数据，包括年龄、性别、受教育年限、就业状况、目前的止痛药和辅助药物使用情况。在基线、第11天和21天之后使用问卷测量效果。同意继续服用安慰剂的TAU组的病人在21天后再次接受问卷调查。在为期3周的随访期间没有期中随访。

在cLBP研究的验证过程中，主要结局指标是3周时的腰痛强度以及与腰痛相关的功能障碍的改变。疼痛强度评估采用3个标准数字评定量表，评估最大疼痛、最小疼痛和平时疼痛。另一个主要结果是背部相关功能障碍，其通过Roland-Morris功能障碍调查表评估。Roland-Morris功能障碍调查表包括24个关于日常活动困难的“是”或“否”的陈述，例如穿衣服和爬楼梯困难。总得分是阳性反应的总和，范围是0至24分，得分越高功能障碍越严重。第二个衡量标准是痛苦程度，通过要求病人评估他们过去一周的痛苦程度为0（“一点也不麻烦”）到10（“非常麻烦”）。

考虑到研究的创新性，在完成3周试验的数据收集后，病人接受PI简短的采访以及询问。安慰剂组的病人被问到：①你认为服用安慰剂药的想法如何？②你希望安慰剂能奏效还是抱有怀疑态度？③你认为安慰剂里含有什么？④有什么进一步的评论/你参与到这项研究中学到了什么？ TAU组的病人被问到：①在TAU组中你失望吗？②在研究中你最喜欢和最不喜欢的是什么？③还有什么意见？

（6）数据分析

本试验前瞻性设计来评估和比较OLP + TAU治疗以及TAU之间的差异。计算出本研究需要96名病人（90%效度）来检测不同组间疼痛分数的变化。使用协方差分析(ANCOVA)来检验这些结果在所有结果上的差异，以预处理得分作为协变量。无论是治疗后得分还是变化分数是因变量，ANCOVA中的独立变量与预处理分数作为协变量的影响是相同的。为了便于解释，展示了调整后的平均变化分数，而不是调整后平均治疗分数。为了调整脱落，本研究使用了最后一个值的向前推进方法，它隐含地假定退出的病人没有从基线改变。通过配对样本t检验分析TAU组病人在3周随访期间疼痛、功能障碍和痛苦程度的变化。

3.结果

本试验从2013年11月和2015年12月招募病人。共有239人完成了电话和/或电子邮件的筛选，其中118人不合格或拒绝参加，留下121人参加了入组随访。在随访中，24人被认为没有资格或拒绝参加。我们将剩下的97名病人随机分为OLP或TAU组。每组(OLP/TAU)七名病人后来被发现是不合格的（使用阿片类药物4/3，不能口服药物2/1，改变药物1/2，与创伤相关的疼痛0/1），在分析时被排除在外，留下83名病人作为样本。OLP组三例，TAU组4例在中点停止。在基线水平，2组在人口统计学、药物、平时疼痛、最大疼痛、功能障碍和疼痛的痛苦程度是平衡的。尽管有适当的随机化，TAU组的基线最低疼痛评分比OLP组低。2组之间在基线没有其他显著差异。数据分析包括协方差分析的使用，协方差调整个体之间的基线差异，从而在基线测量产生完全平衡组中随机化不成功时为组间差异提供统计控制。

（1）周时的结局

3周治疗结束时的平均结果变化。3个疼痛评分在基线和3周终点显著相关，综合疼痛评分显示出足够的可靠性（基线和终点的Cronbach α分别是0.7和0.91）。因此，综合评分是最可靠的疼痛严重程度和疼痛减轻的评估方法。综合评分的ANCOVA显示与TAU组相比，OLP组综合疼痛评分减轻更明显(P＜ 0.001)。与TAU组相比，非盲安慰剂也减少了功能障碍(P＜ 0.001)。两组间的痛苦程度差异无显著性(P= 0.195)。ANCOVA也显示，与TAU组相比，OLP在3个疼痛评分中均疼痛显著减轻（最小、平时和最大疼痛分别为P= 0.008, 0.018, 0.04）。效应量范围为最小g = 0.46到最大g = 0.76。

疼痛缓解27.9%，对应临床等级“明显改善”，减少30%被建议为具有临床意义。安慰剂组的平常和最大疼痛的减少30%（具有临床意义），与之相比，TAU组的平常和最大疼痛分别减少9%和16%。与TAU组疼痛增加25%相比，非盲安慰剂组最小疼痛降低16%。安慰剂组疼痛相关的功能障碍减少了29%，而TAU组则减少了0.02%。

总共83名病人中7名病人脱落，我们担心使用LOCF是否会影响结果。为了解决这个问题，进行了更完整的分析。结果更完整的分析与所有变量的LOCF分析一致（最小疼痛，P= 0.004；通常疼痛，P= 0.018；最大疼痛，P= 0.017；综合疼痛，P= 0.001；功能障碍，P= 0.001；痛苦程度，P= 0.140）。

不良事件几乎是不存在的。在中点时间，1名OLP病人报告了她在前2天对NSAIDs有不适感，但随后消失了。在终点时间，1名病人报告发生皮疹，1名病人报告她有几天忘记服用药片时疼痛增加，不过她重新开始服药后疼痛就消失了。

定性检验问卷的详细结果在其他地方报告。重要的结果包括病人理解他们在服用安慰剂。33个OLP病人回答了关于安慰剂内容的问题，30个人报告说“这不是一种活性物质”（例如，“糖”，“面粉”，“里面什么也没有”，或者“你说它是什么”）。三名病人报告说，这些药丸是“止痛药”（如“它效果很好，里面肯定含有某种东西”）。“病人最初认为治疗是有效的还是持怀疑态度”的这个问题的回答结果是，OLP的30名病人中，21名表示“怀疑”或“有点怀疑”，9名认为它们会起作用。在TAU组中，大多数受访者对分配方式感到满意“因为我知道我以后会得到它”。

（2）服用安慰剂的TAU病人的结果

在最后一次治疗期间，TAU组的受试者被邀请参加后续治疗，在此期间他们将接受OLP。在完成主要研究的38名TAU病人中，有7人拒绝随访OLP，留下31名病人进入随访阶段。其中两名病人在进入随访阶段后停止。我们用最后的观察转化法替换了这2个失访者的缺失数据。在随访结束时，一名病人在随访最后忽视了评估最小疼痛。因此，最小疼痛和综合疼痛强度的分析包括30名病人。

报告从3周治疗结束到3周随访结束时的平均值变化。在接受OLP治疗3周后，参加随访的TAU组在所有结果中均显示出显著的疼痛缓解（P均＜ 0.001。疼痛减轻范围在1.3至1.7之间。疼痛减轻百分比从最大疼痛的29%降至最小疼痛的46%。腰痛相关的功能障碍减少了40%，疼痛痛苦程度程度减少了34%。

4.讨论

该研究首次证明了cLBP中的OLP治疗的潜在临床意义。发现与单独TAU相比，在TAU中增加OLP引起cLBP和疼痛相关的功能障碍显著降低。由OLP产生的额外疼痛减轻量约为基线疼痛和功能障碍评估的30%。

在试验之前和试验期间，几乎90%的受试者都服用镇痛药，主要是非甾体抗炎药。虽然非甾体抗炎药被报道比双盲安慰剂降低了LBP，但在0到10疼痛分上差异不到1分。在这项研究中，OLP增强疼痛减少1.49分，未加安慰剂组疼痛减少0.24分。这超出了NSAID和/或其他正在进行的治疗的效果。这些数据表明，添加OLP到病人目前的治疗方案对cLBP病人是有益的。本试验支持早期的研究，这些研究建议OLP治疗是有益的。本试验结果支持医学研究所的立场“安慰剂是治疗疼痛的一种形式，尤其是考虑到其他方法的益处或缺点时。”

本试验的数据表明OLP是治疗cLBP的一种安全有效的辅助药物。仅有6名参加登记访问的病人拒绝参加此次试验。在非盲安慰剂组中只有3名病人停止治疗，并且在随访期间OLP治疗开始后有2名病人停止治疗。相比之下，17名病人在参与研究的最后要求服用安慰剂。

本试验有几个局限性。最重要的是，样本量相对较小，并且试验持续时间太短，无法获得长期影响的评估。在本试验的“原理证明”研究允许任何临床建议之前，需要重复更大的样本量和更长的随访。此外，鉴于OLP治疗涉及透明度和知情同意，非盲的伦理是没有问题的。

本试验测量结果是主观的而不是客观的。自我评价的结果提出了报告偏倚的问题（例如，希望取悦实验者），并且这在非盲设计中可能会加剧。然而，自我报告的疼痛和功能障碍是cLBP临床试验中的标准结果。本试验故意选择cLBP用于这项研究，只是因为证据表明在基于主观自我评价的条件下安慰剂效应是关键和重要的。而且，尽管没有任何病理生理学改变的客观指标，但是40多个疼痛状态的神经影像学研究支持本试验结果，表明安慰剂的镇痛实际上与大脑的特定区域和相关的神经递质的客观变化相关。

这项试验的结果可能不适用于所有cLBP的病人。作为临床试验中的典型，排除标准限制了其普遍性。此外，“新颖的身心临床研究”的广告可能吸引对传统医学或/和替代疗法有兴趣的人。然而，87%的病人在进入试验前一周服用常规止痛药物，而仅有14%的病人使用补充治疗。此外，这种形式的自我选择偏误存在于所有临床试验中。

5.结论

本试验数据表明，在一个可能合理的作用原理下，利用无欺骗的安慰剂效应是可能的。在cLBP和其他自我评估状态下，对这种可能性的更多研究是必要的。

(Cláudia Carvalho, Joaquim Machado Caetano, Lidia Cunha,et al.Open-label placebo treatment in chronic low back pain: a randomized controlled trial.Pain, 2016:157, 2766 ～ 2772.上海交通大学医学院附属新华医院疼痛科,马冰洁 译 马柯 校)