Lynch综合征相关性子宫内膜癌研究进展

时俊宇， 陈继明， 陈友国， 王清， 高红艳

Lynch综合征(Lynch syndrome)又称遗传性非息肉性结直肠癌综合征(hereditary non-polyposis colorectal cancer，HNPCC)，是一组常染色体显性遗传性疾病[1]。该综合征定义为由错配修复(mismatch repair， MMR)基因突变引起的对结直肠癌及某些其他癌症(如子宫内膜癌，卵巢癌)的遗传易感性，主要包括MLH1、MSH2、MSH6 及PMS2基因突变[2]。患者可有多种癌变倾向，它会导致结直肠癌、子宫癌、胃癌、卵巢癌、子宫内膜癌、小肠癌、乳腺癌、胆管癌等，并且发病呈低龄化趋向，占全部大肠癌的0.3%～5.8%[3]。Lynch综合征的女性患者，子宫内膜癌的发病率是5%[4]，诊断年龄为48～49岁[5]。因此，早期识别Lynch综合征相关子宫内膜癌对预防其他肿瘤的发生发展具有重大意义，我国目前缺乏对Lynch综合征相关性子宫内膜癌的大样本及预防性手术的研究数据，对其筛查及随访缺乏统一策略。为提高对Lynch综合征相关性子宫内膜癌的认识与重视，本文对其发病机制、临床病理特点、诊断方法、治疗要点及筛查策略等方面的研究进展概述如下。

1 Lynch综合征相关性子宫内膜癌的发病机制

Lynch综合征是一种常染色体显性遗传疾病，与之相关的基因改变是DNA错配修复基因的种系突变[6]，表现为微卫星不稳定性(microsatellite instability，MSI)，它是指由于MMR系统功能缺陷未能识别复制错误而引起的MS-DNA长度发生改变，在胚系水平上发生一个或多个突变，从而影响正常细胞的增殖调控，产生遗传不稳定性，造成肿瘤易感性，促进肿瘤的形成。所以，MMR基因突变和MSI是Lynch综合征相关子宫内膜癌的主要分子遗传学基础[7]。识别子宫内膜癌和MMR表达缺陷之间的关系，可用于筛查Lynch综合征。

Lynch综合征可分为Lynch Ⅰ型(遗传性非息肉性结直肠癌综合征)及Lynch Ⅱ型(家族性癌症综合征)。其中子宫内膜癌是Lynch综合征Ⅱ型最常见表型。有研究表明，在Lynch综合征家系中，女性成员患子宫内膜癌和结直肠癌风险分别为60%和54%[8]。

已经发现的MMR同源基因有9种，包括：MLH1、MLH3、MSH2、MSH3、MSH4、MSH5、MSH6、PMS1和PMS2。目前研究最多且与子宫内膜癌发病相关的基因有MSH2，MLH1，MSH6、PMS2，突变率呈递减顺序，分别为35%～40%、29%～40%、17%～44%和12%～19%[9-10]。尽管MSH6基因发生突变率低于MSH2，但MSH6 基因突变导致子宫内膜癌的风险高于MSH2基因突变。

最新研究表明，上皮细胞黏附分子(epithelial cell adhesion molecule，EPCAM)基因为hMSH2 的上游基因，其功能缺陷从表观遗传学上致使hMSH2蛋白表达缺失，进而导致相关性肿瘤的发生，它可能是Lynch 综合征的另一种病因。主要作用机制是EPCAM3’端的缺失使MSH2基因启动子甲基化，最终导致MSH2沉默[11]。有报道称，EPCAM基因突变的携带者患子宫内膜癌风险为12%，而EPCAM合并hMSH2基因同时突变的携带者患子宫内膜癌风险为55%[12]。

2 Lynch综合征相关性子宫内膜癌的临床病理特点

Lynch综合征是最常见的遗传性结直肠癌和子宫内膜癌的原因，Lynch综合征患者一生中有10%～80%的概率患大肠癌，有15%～60%的概率患子宫内膜癌[13]。据估计，2016年美国妇女子宫内膜癌发病率居女性生殖系统恶性肿瘤之首[14]。

Wang等[15]研究发现，Lynch综合征相关性子宫内膜癌患者平均发病年龄为49.7岁，散发型子宫内膜癌患者平均发病年龄为56.3岁，且Lynch综合征相关性子宫内膜癌患者无肥胖、糖尿病、多囊卵巢综合征及雌激素过度刺激等表现，可伴或不伴不规则阴道出血。

Lynch综合征相关性子宫内膜癌好发于子宫下段，但不累及子宫颈内口。多位学者研究发现，累及子宫下段的Lynch综合征易发生与肿瘤分化程度不一致的深肌层浸润和脉管癌栓。Garg等[16]研究发现，Lynch综合征相关子宫内膜癌具有分化差和血管淋巴管浸润性生长的特点。Masuda等[17]研究也发现，Lynch综合征相关性子宫内膜癌累及子宫下段者达29%，而散发型者只占3.0%～3.6%，可能与子宫下段腺体和间质成分由子宫内膜组织过渡到宫颈组织的过程中MMR系统稳定性降低有关。

在美国，病变在宫体下段Lynch综合征相关性子宫内膜癌患者基因突变易发生在MSH2，而亚洲患者更易出现在MLH1[18]。以MSH2及MSH1基因突变为主的患者其发病年龄早，MSH6基因突变者多于50岁以后发病。其病理类型呈多样化：包括子宫内膜样癌、透明细胞癌、浆液性癌、未分化癌或癌肉瘤及其他高度恶性肿瘤，MSI分化差且呈高表达，可以表现出Crohn样炎症[19-20]。

Wang等[15]研究发现，Lynch综合征相关性子宫内膜癌以FIGO Ⅰ期高分化的子宫内膜样腺癌为主，5年生存率为96.2%，而散发型对照组为79.6%。也有学者对比分析了hMSH2 蛋白表达阴性和阳性者，显示5年生存率分别为80%和52%，10年生存率分别为78%和32%，差异有统计学意义，这意味着新一代基因测序技术的应用更有助于病理学检测及患者预后的判定。

3 Lynch综合征相关性子宫内膜癌诊断方法

在分子遗传学角度上，依据MMR基因突变分析诊断Lynch综合征相关性子宫内膜癌和散发型子宫内膜癌是最可靠的检测方法，但需要专门的知情同意且费用较高。肿瘤DNA的MSI分析可检出20%～25%子宫内膜癌，其中75%是非Lynch综合征相关性内膜癌[21]，仅通过PCR技术分析MSI来诊断Lynch综合征相关性子宫内膜癌有一定的假阳性和假阴性。

hMLH1 基因启动子甲基化状态分析，需要与MMR蛋白免疫组化法检测及MSI分析同时进行才能够准确判断是否为MMR基因突变所致Lynch综合征相关性子宫内膜癌。以MMR蛋白及EPCAM蛋白免疫组化法检测，明确是否为Lynch综合征相关性子宫内膜癌，其检测方法相对简便，费用较低且相对可靠，但只能筛选Lynch综合征，并不是诊断标准[22]。

4 Lynch综合征相关性子宫内膜癌的治疗

Lynch综合征相关性子宫内膜癌虽在发病机制及临床病理特征上与散发型子宫内膜癌不同，但两者治疗方法类似。应根据肿瘤累及范围、组织学类型结合患者年龄及全身情况制定治疗方案。高效孕激素的长期应用具有预防子宫内膜癌发生的作用。Lu等[25]研究结果提示，口服避孕药或甲羟孕酮可预防Lynch综合征相关性子宫内膜癌的发生。而且在绝经前行预防性手术的患者中，接受长期激素补充治疗者可显著缓解更年期症状，短期激素补充治疗的疗效仍不确切[26]。

手术治疗特别适合于Ⅰ、Ⅱ期患者，需要特别警惕的是，对于子宫体下段的Lynch综合征相关内膜癌需同时行淋巴结清扫术，通过手术及病理检查，可以明确肿瘤的病理类型、分期，对患者的预后做出判断。Ⅱ期以上患者可根据情况行肿瘤细胞减灭术，或行放疗或化疗等辅助治疗。NCCN指南推荐，在Lynch综合征家系高危成员中，已完成生育的>35岁的患者可行预防性子宫全切及双侧输卵管卵巢切除，有效率达100%，但患者对此类手术治疗方式认可度极低[27]。

5 Lynch综合征相关性子宫内膜癌的筛查策略

Lynch综合征相关性子宫内膜癌发病率约为5%，适当的筛选策略可以降低家系成员中罹患第2种癌或其他易感性癌的概率[23]。NCCN2014年指南建议，对Lynch 综合征患者或临床和分子生物学高度怀疑Lynch综合征患者应进行严密监测[24]。目前推荐筛查人群标准有：① 患有子宫内膜癌或结直肠癌，并且满足改良的阿姆斯特丹临床标准；② 同时或不同时患有子宫内膜癌及结直肠癌，并且初次确诊时年龄<50 岁；③ 患有结直肠癌或子宫内膜癌，并且有错配修复基因缺陷的证据；④ 已知患者的一级或二级亲属具有错配修复基因突变。

筛查内容包括：自30～35 岁起推荐每年进行1次子宫内膜活检或者行阴道超声检查监测子宫内膜情况；对已经发生结直肠癌或子宫内膜癌患者或是根据临床病理特征高度怀疑Lynch综合征相关性子宫内膜癌患者，每隔2～3年行常规肠镜检查，同时均应行免疫组化检测，首选MMR 蛋白(即MLH1、MSH2、MSH6 及PMS2 蛋白)免疫组化检测，同时可联合EPCAM蛋白检测、MSI分析和MLH1甲基化检测[28-31]。

6 结语

Lynch综合征相关性子宫内膜癌有明显的遗传性家族肿瘤史，基因检测及免疫组化检测已在临床应用中。我国目前还处于研究阶段，对其诊断、筛查及治疗需要进一步研究，加强对其认识程度，有助于患者本人及家系成员相关肿瘤的早发现、早干预，循证医学的论证尚待进一步研究。