子宫颈小细胞神经内分泌癌的研究进展

陈继明， 肖惠超， 魏炜炜， 刘俊玲， 施如霞

神经内分泌肿瘤是源于神经内分泌细胞的一大类肿瘤，恶性者称为神经内分泌癌(neuro endocrine carcinoma，NEC)。宫颈小细胞神经内分泌癌(small-cell neuroendocrine carcinoma of the cervix，SCNEC)属NEC，是一种极为罕见而生物学行为独特的恶性肿瘤，也是最具侵袭性的妇科恶性肿瘤之一[1]。1997年由美国国立癌症研究所(National Cancer Institute，NCI)和美国病理协会共同工作组根据宫颈内分泌肿瘤与发生于肺的同类肿瘤，在形态学上相似，将子宫颈神经内分泌肿瘤分为典型类癌、非典型类癌、大细胞神经内分泌癌、小细胞神经内分泌癌4类，使SCNEC有了明确的归类和描述[2]。SCNEC在宫颈所有类型恶性肿瘤中占2%～5%[2-5]，其发病率虽低，但恶性程度极高，早期即有淋巴结转移及血行播散，预后极差。即使经过积极的外科治疗，其死亡率仍居高不下，5年生存率<30%[3-4]。目前有关SCNEC临床资料报道较少，迄今尚无满意治疗方案。本文围绕SCNEC的病因与发病机制、临床及病理特点、诊断与鉴别诊断、治疗与预后等方面进行综述。

1 宫颈小细胞神经内分泌癌流行病学、病因与发病机制

女性生殖道小细胞癌仅占妇科恶性肿瘤2%[5]。SCNEC罕见，约占宫颈恶性肿瘤1%～6.5%[1，6-9]。SCNEC发病年龄42～45岁，患者年龄、体质量、妊娠次数、种族、社会经济状况、吸烟与否、肿瘤大小、生长方式、间质浸润深度及临床期别与常见类型宫颈癌相比，差异无统计学意义[10]。

由于SCNEC罕见，因而对其病因学了解有限，近年来相关研究逐渐增多并引起重视。Abeler等[11]采用原位杂交方法对26例SCNEC中HPV进行研究，其中12例为燕麦细胞型，14例为中间细胞型。检测结果显示，HPV16及HPV18型DNA检出率为68%，且HPV18型阳性率(40%)高于HPV16型(28%)，无1例为HPV6或HPV11型DNA阳性。认为SCNEC也是一种与高危型HPV相关肿瘤，而低危型HPV(HPV6或HPV11)可能与SCNEC无关。Wang等[12]对22例SCNEC中HPV表达进行研究，发现HPV全为阳性，其中17例HPV18阳性，4例HPV16阳性，1例为HPV16、HPV18均阳性。Stoler等[13]和Wolber等[14]研究均显示，超过85%SCNEC患者感染了高危型HPV(HPV16或HPV18)。而Stoler等[13]认为， HPV18是与SCNEC密切相关的一类特异性致癌病毒。Ishida等[9]对10例宫颈神经内分泌癌研究中，均未检测到HPV16表达，3例纯小细胞神经内分泌癌中HPV18阳性，4例小细胞神经内分泌癌伴部分腺癌的患者HPV18阳性，而3例小细胞神经内分泌癌伴部分鳞状细胞癌(鳞癌)患者中未检测到HPV18表达。以上研究表明，SCNEC发生与HPV18感染关系较HPV16感染可能更密切。

分子生物学技术研究发现，SCNEC与肺小细胞癌同样存在高频率3号染色体短臂杂合性缺失，提示两者在癌症形成过程中有着相似起因[13]。但p53基因突变在80%或更多肺小细胞癌中存在[14]，而SCNEC则很少发生p53基因突变[13]，提示SCNEC有着与其他部位小细胞癌不同的基因改变。宫颈鳞癌与SCNEC区别在于宫颈鳞癌是HPV16的E7与Rb蛋白结合，而SCNEC是HPV18的E7与Rb蛋白结合，可能这就是导致SCNEC预后差的重要原因。

2 宫颈小细胞神经内分泌癌的临床特点

SCNEC的临床表现和发病部位与宫颈鳞癌相似，好发年龄相对年轻。临床表现多为不规则阴道流血、接触性阴道出血或阴道排液，可有腹部和(或)腰骶部疼痛。绝大多数患者临床及实验室检查无激素分泌异常表现，但极少数SCNEC可伴有全身内分泌症状，这是因为肿瘤细胞产生激素或血清抗体增加神经内分泌紊乱。偶见SCNEC患者出现类癌综合征、低血糖症、库欣综合征、肌无力综合征等瘤外综合征的报道[15]。

SCNEC作为一种少见的子宫颈恶性肿瘤，与普通宫颈癌相比，恶性程度高，早期容易发生远处转移，预后极差[10]。SCNEC有以下特点：① 恶性程度高、临床病程短、进展快。SCNEC平均生存时间为32.3个月，其2年和5年生存率分别为54.8%和31.5%[16]。与宫颈鳞癌不同，SCNEC相邻宫颈上皮的宫颈上皮内瘤样病变少见。由于SCNEC不侵犯表皮，但弥漫性浸润间质，因此，SCNEC患者早期盆腹腔淋巴结转移率明显高于其他常见类型宫颈癌，预后较差。SCNEC宫颈细胞学检查常为阴性，故需活检确诊，以致诊断时多数已是晚期。有些患者虽然术前临床分期为早期，但术后却发现已有盆腹腔淋巴结转移或淋巴血管间隙受浸[17-21]。② 转移早，SCNEC常在早期即发生盆腔与远处转移，复发率高、存活时间短、预后差。转移部位常见骨、肺、肝、脑、膀胱、尿道、胰腺等。③ 常合并原发性卵巢癌或其他类型宫颈癌，这在宫颈鳞癌中罕见[19]。总之，SCNEC淋巴血管转移发生早、复发率及死亡率高，易合并其他原发性肿瘤，表现为高度侵袭性的生物学特性。

3 宫颈小细胞神经内分泌癌的病理学特点

SCNEC特点与宫颈鳞癌或腺癌无差异，大多数为质脆的外生型菜花样肿块，也有呈质硬的桶状宫颈[22-23]。肿瘤可表现为息肉状或向内浸润性生长，常有表面溃疡形成及出血、坏死，瘤体呈灰白、灰黄色，质地硬[24]。

SCNEC镜下形态酷似小细胞肺癌，细胞体积小，为大小一致的短梭形或圆形细胞，胞质少，核深染，染色质呈粗颗粒状，无核仁或核仁不明显，核分裂象多见[9，25-26]。肿瘤细胞多呈弥漫分布，或成巢状、梁状、条索状排列于间质血管周围，常见核分裂和广泛坏死[9]。组织学上，SCNEC可分为单一小细胞型和混合细胞型。后者一般合并鳞癌或腺癌成分[27]。Abeler等[11]报道单一小细胞型和混合细胞型发生率各50%左右，而Chan等[8]报道单一细胞型发生率为75%。

电镜下，部分SCNEC细胞可见胞质内高密度神经内分泌颗粒。颗粒质地致密，有界膜[28]。一般分化好的SCNEC中富含神经内分泌颗粒，呈圆形或椭圆形，直径100～250 nm，均匀分布于胞质中。细胞核电子密度可变，在细胞膜周围有一圈透亮带。有些细胞中可见胞质中微丝、游离核蛋白体、线粒体、内吞泡[15]。

Tsunoda 等[4]制定了宫颈小细胞神经内分泌癌诊断标准：①肿瘤细胞呈小圆形或梭形，缺乏细胞质；②核深染，染色质呈细颗粒状，核仁不明显；③癌细胞弥漫性生长，或可形成巢状、梁状或条索样，外围栅栏状或突起；④常伴坏死，部分病例常与鳞癌或腺癌混合存在，小细胞成分不定。

4 宫颈小细胞神经内分泌癌的免疫组化特征

免疫组化检查是诊断小细胞癌重要的辅助手段。免疫组化指标检测须检出1种以上神经内分泌标记阳性，是病理诊断中判断与识别小细胞癌的一个重要依据[4]。常用的SCNEC特异性神经内分泌标志物有：神经元特异烯醇化酶、嗜铬粒蛋白A、突触素、神经细胞黏附分子、甲状腺转录因子等[4，15]。90%以上SCNEC至少表达1种神经内分泌标志物，约50%患者神经元特异烯醇化酶、嗜铬粒蛋白A、突触素3种标志物均阳性。最近有研究发现，生长抑素受体2A也可作为神经内分泌标志物用于SCNEC诊断。神经内分泌标志物中以突触素和嗜铬粒蛋白A阳性率最高，而上皮性细胞标志物包括癌胚抗原、细胞角蛋白、上皮膜抗原、AE1/AE3等。但目前仍然缺乏一个特异性及敏感性较高的标志物[20]。

5 宫颈小细胞神经内分泌癌诊断与鉴别诊断

SCNEC缺少典型癌前期病变，如宫颈上皮内瘤变，同时肿瘤细胞一般不侵犯表面上皮，致使宫颈脱落细胞学检查多为阴性，阴道镜下也无特异性表现。近年，随着细胞学制片技术的改进及TBS分类系统广泛应用，筛查时能发现宫颈小细胞癌一定的细胞学异常，如HSIL，但阳性率不高。SCNEC诊断建立在组织病理基础上，联合运用光镜、免疫组织化学标记、电镜检查以提高诊断准确性[9]。

SCNEC需与以下肿瘤鉴别诊断[9，15]：① 小细胞鳞癌：临床上最易与SCNEC混淆的一种宫颈原发性恶性肿瘤，其癌细胞小，一般表现为巢团状生长方式，有少量嗜伊红胞质，可出现单个细胞角化，坏死不如SCNEC常见，并见肿瘤细胞不表达神经内分泌标志物；② 类癌：类癌组织经甲醛溶液固定后，由灰白色变为灰黄色。镜下，典型类癌细胞体积较大，呈多角形或类圆形，细胞核圆形，位于细胞中央，大小较一致；有时呈条索状或梁状、腺泡状结构，有时癌细胞较大呈低柱状等；③ 子宫内膜间质肿瘤：镜下肿瘤细胞为梭形或星形，束状或成片排列，细胞核有细颗粒，染色质均匀，肿瘤组织内有较多厚壁小动脉，酷似子宫内膜螺旋小动脉。免疫组化标记波形蛋白Vimentin、CD10阳性有助于诊断[1]；④ 宫颈非霍奇金淋巴瘤：宫颈原发恶性淋巴瘤很少见，大体可为息肉状，镜下肿瘤细胞表现为弥漫浸润，但不破坏宫颈腺体，肿瘤由分化程度不一异形淋巴细胞所构成，相关淋巴瘤免疫组化标志物阳性可诊断并分出亚型，如D45呈阳性，但无神经内分泌颗粒；⑤ 胚胎性横纹肌肉瘤：多发生于年轻女性，宫颈外观如紫葡萄状，镜下肿瘤细胞胞质丰富，嗜酸性，核偏位，如球拍样。分化较好胞质内可见横纹，免疫组化染色肌红蛋白和肌形成蛋白阳性，电镜下见胞质内横纹更有助于诊断；⑥ 肺等处转移性小细胞癌：癌细胞具有更深染核，核仁不明显，易见到挤压现象。另外，有时可见肿瘤内血管壁紫蓝色核酸沉积现象，需结合临床病史进行鉴别。

6 宫颈小细胞神经内分泌癌的治疗与预后

SCNEC常呈内生性生长，恶性程度高，易浸润宫颈深肌层，早期发生血行和淋巴道转移。SCNEC患者5年无病生存率仅36%，低于宫颈鳞癌5年无病生存率(71%)，临床Ⅱb期及以上患者常在诊断后3年内死亡[15]。研究认为，影响SCNEC预后高危因素主要有以下几点：肿瘤直径≥4 cm、低分化癌、浸润深度≥1/2肌层、盆腔淋巴结转移、脉管浸润以及临床分期Ⅱb～Ⅳb等。伴有鳞癌和腺癌分化的小细胞癌预后要比单纯SCNEC更差[8，10]。

由于SCNEC发病率低，病例数少，目前尚无公认的治疗方法。多主张采用手术、放疗和化疗相结合的综合治疗方案[28-33]。早期病例行广泛性全子宫切除加盆腔淋巴结清扫术，手术前后化疗和(或)放疗。晚期不能手术则予以放疗和(或)化疗[34-37]。化疗方案中以VAC/PE(长春新碱、阿霉素、环磷酰胺/顺铂、依托泊苷)效果为佳[5]。近年研究发现，化疗反应最好的是依托泊苷和铂类，故更推荐BEP方案(博来霉素、依托泊苷、顺铂)[3，16]。在采用紫杉醇、卡铂联合方案(PC方案)治疗肺小细胞癌取得较好疗效基础上，部分医院尝试将此方案用于SCNEC治疗。Hoskins等研究发现[21]，与TP(顺铂、紫杉醇)方案比较，PC方案对SCNEC疗效无提高，但治疗毒副作用明显降低。因此，对于SCNEC应强调早期诊断，采取以手术治疗为主的综合治疗方案及密切随访，有助于改善预后[22]。

7 结语

SCNEC发病率低，恶性程度高，容易早期转移，预后差，诊断主要依靠组织病理和免疫组化。目前尚无大规模前瞻性病例对照研究。多主张手术、放化疗结合的综合治疗。尚需积累更多资料综合分析以寻求更合理的治疗方案。