局灶性肺部磨玻璃结节的临床管理

陆运， 马腾， 胡若愚， 薛涛

随着低剂量螺旋CT在肺癌筛查的普及，肺部磨玻璃结节(ground glass nodules，GGN)的检出率显著提高，GGN常被认为可能是癌前病变或早期肺癌的征象，而以GGN为表现的早期肺癌，相较于单纯实体瘤预后好，其术后5年生存率可高达100%[1-2]。因此，正确认识及处理GGN对肺癌的早期诊断、早期治疗及预后具有重要意义。

1 定义与病理基础

磨玻璃影是一个影像学概念，指在薄层CT上表现出边界清楚或不清楚的肺内密度增高影，一般为不透明云雾状阴影，但其内支气管结构及血管纹理仍可见，且不伴肺门及纵隔淋巴结肿大、肺不张/肺炎等其他疾病[3]。如果病灶呈圆形或类圆形结节状、边界清晰，且直径≤3 cm则称为GGN。根据GGN有无实性成分将其分为：纯GGN和混合性GGN两种，纯GGN及混合性GGN统称为亚实性结节[4]。根据病灶分布，GGN又可分为局灶性GGN 和弥漫性GGN。GGN形成原因：①肺泡腔内有细胞、液体(水肿、出血)、组织碎片的不完全填充；②肺间质因肿瘤或者炎症、水肿、纤维组织增生或坏死等原因而增厚；③在呼气终末时，各种原因引起肺泡腔内空气量减少，此时肺间质虽正常但单位像素内肺泡壁数目增加。局部肺组织密度增加，CT值增高，形成GGN。其病理类型一般分为良性疾病，包括局灶性间质纤维化、炎症和出血、其他肺间质性疾病、肺内淋巴结等病理类型及一些癌前病变，如非典型腺瘤性增生和恶性肿瘤如原位腺癌，或微浸润腺癌、浸润性腺癌[5]。多数学者认为，GGN遵循直线式多阶段发展模式。从影像学角度纯GGN是GGN形成的初期阶段，而混合性GGN则是纯GGN进展期形态表现。从病理学角度，此类病灶也是逐步进展，从非典型腺瘤性增生到原位腺癌、微浸润腺癌，直至浸润性腺癌。纯GGN病理多为非典型腺瘤性增生、原位腺癌、微浸润腺癌，而混合性GGN病理则以微浸润腺癌和浸润性腺癌居多。据报道，18%纯GGN和63%混合性GGN可进一步发展为恶性病变[6]，另外病灶中含GGN成分常提示预后良好，特别是纯GGN，病理证实为原位腺癌或微浸润腺癌，其5年无病生存率可达100%，GGN实性成分含量越多，预后越差[7]。

2 GGN良恶性鉴别

GGN常为早期肺疾病表现，其良恶性较难鉴别，薄层CT扫描和三维重建技术有助于鉴别GGN良恶性。

2.1 病灶直径

病灶直径是影响GGN良恶性的独立危险因素，GGN中实性成分比例可作为评价肿瘤性和侵袭性依据，病灶直径越大、实性成分越多，其恶性可能性越大，同时侵袭性也越大，病理学将5 mm作为区分浸润前病变和浸润性病变的临界值[8]。Nakata等[9]报道，直径为10 mm或更大的GGN或其内含有实性成分，高度提示恶性肿瘤，而非典型腺瘤性增生等良性病变病灶直径常<10 mm。Eguchi等[10]研究101例磨玻璃结节大小，发现在鉴别良恶性最大优势比临界值为11.0 mm，其敏感度与特异度分别为95.8%和46.8%。

2.2 病灶形态

患者病灶形态也可反映GGN良恶性。Furuya等[11]认为，分析肺小结节形态学有助于确定其性质并反映其病理学特征，大约80%良性病变病灶边缘表现为多边形或不规则形，由于病灶纤维化对周围正常肺组织的牵拉作用导致多为纯GGN。部分实性结节或实性部分较大结节恶性可能更大[12-14]。另外，高丰等[15]对97例CT影像学表现为GGN的患者的术前CT图像进行回顾性分析发现，浸润前病变全部表现为纯GGN，多为圆形或类圆形，边界多较清晰；微浸润腺癌可表现为纯GGN或混合密度GGN，也多为圆形或类圆形，边界多较清晰；浸润性腺癌多为混合密度GGN，不规则形多见。从浸润前病变、微浸润腺癌至浸润性腺癌，病灶边缘毛刺、分叶，内部空泡、胸膜凹陷征比率逐渐增高。若结节出现分叶状、胸膜凹陷征、血管集束征、支气管空泡征甚至不规则厚壁空洞(壁厚>15 mm)及结节内出现靠近边缘的小钙化点均提示结节恶性可能性大[16]。

2.3 病灶位置

亚洲肺结节专家认为，结节位置与肿瘤良恶性有相关性，两肺上叶结节特别是右上肺病灶恶性可能性大。但是亚洲肺结核高发导致肿瘤位置诊断意义降低。在McWilliams等[17]试验中，结节位于上叶证实为危险因素，比值比为2.0，腺癌和转移倾向位于外周，而鳞状细胞癌常位于肺门附近。Ahn等[18]研究表明，靠近肺裂的非钙化性肺结节恶性概率较低，另外胸膜下结节，特别是位于肺中叶、下叶的结节，肺内淋巴结可能性大。

2.4 CT密度值

诸多研究[19-21]表明，恶性GGN的CT密度值高于良性GGN。Sone等[22]报道，GGN恶性病变病灶CT值一般大于-400 HU，与良性病灶和原位腺癌相比，侵袭性GGN的非实体部分CT密度更高，更不均匀[23]。

2.5 肿瘤倍增时间

肿瘤倍增时间常用于鉴别肿瘤的良恶性及侵袭性，肿瘤倍增时间短常提示肿瘤侵袭性较强，表明肺癌与肿瘤倍增时间相关联，肿瘤倍增时间越短预后较差。在一项计算机辅助三维评价研究中，19个纯GGN和28个混合性GGN平均肿瘤倍增时间分别为(629±404)d和(277±156)d[24]。基于这些数据，纯GGN肿瘤倍增时间比混合性GGN肿瘤倍增时间长。Lillington[25]指出，肿瘤倍增时间在大多数良性GGN中均>450 d，大多数恶性肿瘤<400 d。过去认为，肿瘤随访2年没有明显增长，可归为良性病灶；现在研究表明，2年稳定性诊断不可靠，因为一些肺腺癌具有较长的肿瘤倍增时间，如含纯GGN或混合性GGN肺腺癌往往生长缓慢，肿瘤倍增时间常>2年[26]。

另有专家建议，将MR图像灰度值转化为纹理信息，通过这种病灶与肺纹理特征之间的定量关系，更早地发现GGN微观改变[27]，并可通过纹理特征分析联合CT病灶形态学特征指导GGN的随访，提高判断准确性。由于纯GGN或实性成分<5 mm，混合性GGN在PET-CT上几乎没有糖代谢增高，而且GGN发生淋巴结转移机会较低，所以对GGN，特别是纯GGN，PET-CT诊断价值较低[28]。

3 肺磨玻璃结节的随访管理策略

目前针对GGN的处理指南较多，各指南对于纯GGN和混合性GGN随访策略未达成共识。目前在国内对于肺GGN方面影响最大的4个指南分别为美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)、Fleischner学会、美国胸科医师协会(American College of Chest Physicians， ACCP)和亚洲共识。

3.1 Fleischner协会2017年GGN诊疗指南

孤立亚实性肺结节：对直径≤6 mm纯GGN及混合性GGN低危患者均不需要随访，高危患者(形态可疑或长期吸烟，肺癌家族史等)可选择进行2年和4年随访；对于直径≥6 mm纯GGN，建议先进行6～12个月随访，然后每2年随访1次，直到5年。直径≥6 mm混合性GGN，其中实性成分<6 mm，建议先3～6个月随访，之后每年随访，至少5年。实性成分≥6 mm，应考虑先3 ～ 6个月评价结节进展，对于形态特别可疑结节、持续生长的实性成分或实性成分>8 mm，建议PET-CT，活检或者手术切除。

3.2 NCCN(2019.V1)临床实践指南

对于直径≤5 mm部分实性结节：每年复查LDCT直到患者不再需要治疗。直径≥6 mm且实性成分≤5 mm GGN：6个月复查LDCT或考虑PET-CT；实性成分6～7 mm GGN：3个月复查LDCT或考虑PET-CT，PET-CT如果判断为低肿瘤风险则3个月复查LDCT，如果为高肿瘤风险选择进一步活组织检查或手术切除。实性成分≥8 mm GGN，选择胸部增强CT或PET-CT，PET-CT如果判断为低肿瘤风险则3个月复查LDCT，如果为高肿瘤风险选择进一步活组织检查或手术切除治疗。对于直径≤19 mm非实体瘤选择每年复查LDCT，如果复查病灶直径增大>1.5 mm，改为每6个月复查LDCT，直到患者病灶不再需要治疗。对于直径≥20 mm非实体瘤每6个月复查LDCT，如果病灶稳定，每年复查LDCT，如果病灶增大>1.5 mm，可以选择继续6个月复查、活组织检查或手术治疗。

3.3 2013年ACCP肺部结节评估指南[29]

对于直径≤5 mm纯GGN不需要进一步检查评估，对于直径>5 mm纯GGN，应每年复查胸部CT，且至少监测3年。直径≤8 mm混合性GGN，第3、6、12、24个月选择薄层CT平扫随访，随后2年内，每年随访。直径>8 mm混合性GGN，第3个月行CT复查，如果病灶持续存在，可进一步选择PET-CT、活组织检查或手术切除。

3.4 2016年亚洲肺结节共识指南[16]

对于直径≤5 mm纯GGN，需告知患者连续性CT监测的重要性，建议每年CT检查。直径>5 mm纯GGN，建议至少3年内每年复查CT。对于直径≤8 mm混合性GGN建议第3、6、12个月做CT检测，之后每年1次。直径>8 mm混合性GGN每3个月复查CT，另外可考虑抗炎治疗，如果随访期间结节增大，进一步选择活组织检查(活检前可考虑行PET)或手术切除。

4 GGN手术定位技巧

近年来，随着胸腔镜技术的发展，电视辅助胸腔镜手术越来越多，因为与开放式手术相比，电视辅助胸腔镜手术生存率无明显差异，但有更好美容效果、更短住院时间和更少组织损伤等优点[30-32]。GGN体积较小，实性成分较少，微创手术难度大，因此准确和有效的术前或术中定位变得尤为重要。

4.1 术中定位方法

4.1.1 肉眼观察和手指触诊 术中通过肉眼观察和手指手术器械等直接触诊是最简便而无创的定位方法，但该种定位方法与病变位置及结节质地有关，如果病变位置较深或质地较软，特别是纯GGN，很难通过术中触摸进行定位。术中对直径≤10 mm且距离胸膜>5 mm肺小结节触诊失败率高达50%[33]；另外，GGN触诊成功率与病灶中实性成分比例有关，混合性GGN触诊成功率75%，而纯GGN仅12.1%[34]。有经验的手术医生也可通过CT读片确定病灶位置并予以切除，但对手术医生经验要求较高，而且不利于病理医生对病灶的寻找及病理判读。

4.1.2 术中超声检查 利用超声技术对GGN进行定位是一种相对经济、安全、有效的术中定位方法，但需要高度依赖术者的超声技术。另外超声成像易受肺内残余气体干扰，要求患肺完全塌陷，因此存在慢性阻塞性肺病等肺泡塌陷不良患者不适用，上述诸多原因限制术中超声定位的使用和推广。

4.1.3 术中近红外线成像技术 患者在术前4 h接受吲哚青绿注射，通过在电视辅助胸腔镜手术中使用近红外成像，外科医生可以检测出不可见和不可触及结节，并向术者提供手术过程实时信息，方便切除病灶。该方法主要缺点是存在假阳性区域和负荧光，而且受限于组织的渗透性。

4.2 术前定位方法

4.2.1 CT引导下带钩金属丝穿刺定位 目前临床上较常用的方法，通过术前在CT引导下将带钩钢丝针刺入肺病灶内，然后在胸腔镜下切除倒刺针所在部位的病灶。其优点是除了较容易寻找结节外，还有利于通过提拉定位针缩小楔形切除的范围。这种方法的定位成功率93.6%～97.6%，缺点是容易导致气胸(7.5%～40.0%)、皮下气肿(5.0%)、肺实质出血(13.9～36.0%)，脱钩或移位(2.4～6.9%)[35-37]。

4.2.2 CT引导下弹簧圈定位 CT引导下将金属弹簧圈经穿刺针放置至病灶处，术中利用C臂机定位弹簧圈所在部位并切除。定位成功率93.0%～98.4%，缺点主要是手术全程在透视下操作，增加了射线的辐射剂量。大概有3%～10%由于标记移位而导致定位失败，但出现肺内出血、气胸、血胸等并发症较带钩钢丝定位发生率低[38-41]。

4.2.3 CT引导下病灶内注射染料、溶剂或对比剂 亚甲蓝是最常用的一种定位染料，其定位成功率高，定位简便快捷，缺点是定位后应立即手术，手术时间应控制在3 h内完成，因为染料会迅速扩散到周围肺实质导致颜色难以辨认。对于靠近胸膜结节，注射后会引起胸膜和胸腔广泛着色，不易识别结节位置。对于位置较深结节，注射后着色不明显而难以识别。对于年龄较大、长期吸烟、矽肺等肺表面颜色偏深的患者，亚甲蓝识别同样困难，而且存在致敏及影响病理结果的准确判读等风险[42]。碘油是一种比较理想溶剂，定位准确，可用于深部结节，术中需在X线透视下完成目标病灶切除，易导致肺组织炎症反应及引起血管栓塞，且有报道，结节距离胸膜越远出现并发症可能性越大[43]。

4.2.4 注射医用胶定位 通过CT引导下用穿刺针将医用胶注射至结节附近，数秒内固化，医用胶稳定附着于肺组织内，不存在扩散及移位的可能。术中通过术者触诊判断结节位置，还可快速粘合封闭穿刺造成的肺组织及血管损伤，减少气胸及出血的风险，但医用胶进入血管内同样存在血栓形成风险。一般位置较深难以触及的结节，专家提出医用胶与造影剂联合，术中行X线透视定位。

4.2.5 注射用核素扫描 CT引导下将核素注射至肺结节周围。术中通过伽马探测仪定位，该操作成功率高，并发症少，但对手术室设备及防护措施要求较高，术者必须接受相关培训。

4.2.6 电磁导航支气管镜(electromagnetic n￣a￣v￣i￣g￣a￣t￣i￣o￣n bronchoscopy) 先通过CT扫描对患者支气管进行三维重建，然后将患者置于电磁场中，通过磁导航引导支气管镜准确到达常规纤维支气管镜无法到达的病灶处进行活检或进行染料标记。其准确性高，并发症少，但设备昂贵，目前难以广泛开展。

5 GGN手术管理

目前对于表现为GGN的早期肺癌手术指征判定、手术方式选择及切除范围、淋巴结清扫方式缺乏统一规范，选择何种手术方式与肿瘤生物学特性、患者情况、手术者习惯有关。手术切除范围与肿瘤位置及大小、患者肺功能及基础疾病等相关[43]。Lee等[44]认为，随访中病灶直径增加2 mm或出现实性成分为需要行外科手术的主要指征。Suzuki等[33]认为，外周肺结节拥有大体积磨玻璃影，随访中不消失，在初期即有恶性可能，尽管这些病灶在体积或者实性成分上没有明显变化，也应该尽早行胸腔镜手术切除治疗。一项125例磨玻璃影患者的临床研究表明：初始病灶直径和既往肺癌病史是影响随访期间病灶增大的主要原因，通过5年随访发现，病灶直径>10 mm的患者比≤10 mm的患者病灶变大风险增加66%[45]。

目前NCCN和ACCP指南均指出，“解剖性肺叶切除术+淋巴结采样/清扫”仍是早期非小细胞肺癌手术切除的标准术式[46]。亚肺叶切除肿瘤预后尚存争议。ACCP指南认为，对于直径<20 mm纯GGN，在保证切缘情况下，也可行亚肺叶切除[47]。英国胸科协会(British Thoracic Society)分析了既往文献，认为亚肺叶切除仅适用于纯GGN，对于部分实性结节，亚肺叶切除证据尚不足[48]。Tsutani等[49]认为，纯GGN和部分实性结节行亚肺叶切除和肺叶切除，在3年无复发率上差异无统计学意义。Khullar等[50]认为，亚肺叶切除对于结节直径>20 mm病灶有较高复发率(直径<20 mm局部复发率1.9%，直径>20 mm局部复发率33%)。GGN大小是影响亚肺叶切除患者预后的重要因素，但有研究表明，<20 mm GGN患者的亚肺叶切除同标准肺叶切除获益相同[51-52]。由于GGN具有良好预后，因此，对含有GGN成分的低级别恶性肿瘤患者可选用局部切除。重要的是，如果以后第2原发性肺癌发展，有限切除可以保留更多的肺功能以耐受进一步肺切除术。日本临床肿瘤学组(JCOG)管理指南建议，GGN病灶>3 cm行肺叶切除术，病灶直径2～3 cm行肺段切除，直径<2 cm可行楔形切除，另外对于实性成分占比>50%的GGN患者即使直径<2 cm也需要行肺段切除[44]。目前在日本及美国进行的前瞻性随机试验研究(JCOG0804，JCOG1211，JCOG0802，CALGB140503)，目的就是为了探讨何种手术方式使患者获益更大。当下，在等待前瞻性随机试验结果时，患者的治疗方案不应由医生个人意见和经验决定，而应由多学科肿瘤学团队共同制定个性化方案。

对于GGN患者是否需要常规行淋巴结清扫同样有争议。一般认为，GGN成分>75%的肿瘤不存在肺门或纵隔淋巴结转移，相较于GGN成分<75%的患者，淋巴结清扫较少，且对这类患者行选择性淋巴结采样同样不影响其预后[53]。一项对821例原位腺癌患者和6 137例微浸润腺癌患者的研究发现，超过99.9%原位腺癌和微浸润腺癌没有出现淋巴管、血管侵犯[54]，且相关多中心前瞻性随机试验同样证明，对于T1～2N0非小细胞肺癌患者，系统性淋巴结清扫和采样相比，在长期生存上并无优势。因此，对于早期肺腺癌，不推荐行系统性淋巴结清扫。另一项867例GGN患者回顾性研究[55]，将GGN按实性成分多少分为3组，1组为纯GGN 553例，2组为实性成分<50%160例，3组实性成分(50%～79%)154例。其中25例出现淋巴结转移(2组11例，3组14例)。上海市肺科医院磨玻璃结节肺腺癌诊疗共识推荐：术中快速病理提示原位腺癌或微浸润腺癌，若肿瘤位于外周则行楔形切除；若位置较深，但仍位于1个肺段内，行亚肺段或肺段切除；位于多肺段推荐联合肺段或肺叶切除；术中无需淋巴结清扫，术后不需要放化疗及靶向治疗。对于浸润腺癌采用“肺叶切除+淋巴结清扫”，若病灶为较小非实性结节(<1 cm)或冰冻病理提示贴壁生长为主型腺癌，可考虑“肺段切除+淋巴结清扫”。

6 GGN病理转归及展望

GGN作为相对惰性病灶，进展率低，随访相对安全，即使随访过程发现GGN为恶性，对患者临床病程和预后影响也不大[56]。对于一个直径≤10 mm纯GGN有25%可能演变为原位腺癌和5%演变为腺癌；直径>10 mm纯GGN有40%可能演变为原位腺癌和20%演变为腺癌；对于≤10 mm混合性GGN有50%可能演变为原位腺癌和25%演变为腺癌；对于>10 mm混合性GGN有50%可能演变为腺癌[57]，但非典型腺瘤性增生、原位腺癌、微浸润腺癌患者5年生存率接近100%[58]。目前关于GGN诊断、随访和治疗已有了很大进展，包括各种诊断技术的提高以及对前沿分子生物学研究。临床上各种定位方法及手术方式的改进、多学科联合诊疗模式开展使得GGN治疗更趋于精准化、个体化。但目前关于GGN管理在国内尚未形成公认的诊疗指南，GGN认识及诊疗水平尚待进一步提高。