牙种植体产品结构设计技术审评关注点

郭亚娟 潘 硕 郭晓宇

近数十年来，种植体在口腔领域的广泛应用改善了无数缺牙患者的生活质量。牙种植体是植入骨组织内替代天然牙根的永久植入医疗器械，国际标准化组织牙科材料委员会(ISO-TC106/SC8)将其定义为“用人工材料制成植入颌骨内/表面，并以此为基础完成义齿修复的装置”。1952年，现代口腔种植学奠基人Branemark教授开发应用了具有里程碑意义的Branemark牙种植体系统，此后，基于临床观察、患者需求、种植医师应用技术进步、科研人员追求卓越、生产企业思变创新，围绕提高初期稳定性、降低各类种植并发症、缩短软硬组织愈合周期、长期维持边缘骨及龈缘牙龈乳头稳定性、适应即刻种植即刻修复即刻负重使命等[1]，牙种植体产品的结构设计不断推陈出新，推动口腔种植产业蓬勃发展。技术进步的同时，对牙种植体产品上市注册申报资料的撰写及技术审评也不断提出新的要求。本文就牙种植体产品结构设计发展现状进行综述，并结合该类产品的技术审评情况，对牙种植体产品结构设计的技术审评关注点进行讨论，以期为相关产品的研发生产、注册申报及技术审评提供参考。

1.牙种植体结构设计发展现状

1.1种植体外形设计 己上市种植体形态有叶状、锚状、中空管状、根形、柱形等。锚形、叶片状种植体对软组织损害较大，且不符合生物力学的要求，柱形和根形种植体日益成为主导外形[2]。从临床操作角度而言，带锥度的种植体更利于植入。关于锥度对种植体-骨界面的应力是否有显著影响，目前观点不一，有学者应用有限元分析(finite element method，FEM)分析后发现，不同锥度种植体周围骨组织中应力分布差别很大，在相同负荷条件下，圆柱状螺纹种植体要比圆锥状种植体周围骨组织的应力小[3]。可见，种植体的几何形状是影响其骨组织界面应力分布的重要因素。

1.2种植体尺寸设计 种植体的尺寸包括种植体的直径与长度。

1.2.1种植体直径 种植体体部直径：对螺纹种植体而言，种植体体部直径分为不包含螺纹的内径和包含螺纹的外径，习惯上将种植体外径称为种植体体部直径，临床上简称为“种植体直径”。早期种植体通常设计为直径3.75mm，被称为标准直径种植体。直径小于3.25mm通常称为小直径种植体。增大种植体直径即增加种植体表面积可以减少骨结合界面应力集中，从而减少种植体周围骨的丧失[4]。

种植体平台直径：种植体颈部为种植体的冠方部分，最冠方称为种植体平台。种植体平台直径小于体部直径。种植体平台直径小于体部直径，为一种新的种植体颈部形态设计(如Bicon，NobelActive)。其设计理念为尽可能地增加种植体平台周围的骨量，并改善软组织附着质量[5]。

1.2.2种植体长度 种植体长度是指种植体植入骨内部分的长度。目前骨水平种植体是指整个种植体长度，软组织水平种植体是指种植体粗糙表面的体部长度，不包括光滑颈部高度。多数种植体系统中，种植体长度在7～16mm之间。长度小于7mm通常称为短种植体，增加种植体长度可增加骨-种植体界面的表面积，增强抗侧向负荷的能力[6]。

1.3种植体颈部设计 种植体颈部是指种植体的冠方部分，骨水平和软组织水平两种颈部设计是两种不同理念。

1.3.1骨水平种植体颈部设计 骨水平种植体的设计理念是种植体平台与牙槽嵴顶齐平或位于根方。种植体颈部设计采用光滑表面，其主要基于菌斑易于附着在粗糙表面的假说。种植体颈部采用微螺纹设计与传统光滑颈部设计相比较，更有利于种植体颈部骨量的长期维持[7-9]。有学者对于光滑颈部设计与微螺纹颈部设计的骨水平种植体的临床研究发现，二者在探诊深度上存在显著性差异，粗糙表面更加有利于结缔组织和上皮组织附着，能有效减少边缘骨吸收[10]。

1.3.2软组织水平种植体颈部设计 软组织水平种植体是指种植体颈部位于软组织之内，平台可以位于牙槽嵴表面的软组织之内或软组织之外。软组织水平种植体存在光滑颈部，其部分植入牙槽嵴，或完全位于软组织内，则光滑颈部发生软组织愈合(即软组织封闭)。软组织水平种植体平台的垂直向位置向冠方转移，使种植体平台与基台的微间隙向冠方移位，避免连接处的微动和微间隙处的病原微生物对种植体周围骨组织的刺激，有利于保持种植体周围软组织结合与骨结合的长期稳定[11]。

1.4种植体根端设计 种植体根端为根形种植体的末端。种植体根端设计主要体现在种植体根端轮廓及螺纹顶角角度设计。种植体根端轮廓设计主要分为圆钝型(柱形)和锋利型(锥形)两种。圆钝型一定程度上能减少对周围组织的伤害，但自攻性能较差。根尖1/3带有切割刃的锋利型种植体可具有良好的自攻性[12]，可允许极差备洞的方式植入种植体，在植入过程中可以逐步挤压周围骨质，在骨质条件较差情况下依然获得良好的初期稳定性[13]。但同时增加了侵犯下颌管和上颌窦的风险。

根端螺纹顶角角度通常分为对称、上平下斜、上斜下平3种螺纹形状。赵静辉等[14]通过FEM分析得出结论：螺纹形状对称组螺纹顶角为60°的种植体-骨界面Von-Mises应力峰值最小，螺纹上平下斜和上斜下平组均为顶角为45°时Von-Mises应力峰值最小。

1.5种植体-基台连接设计 基台与种植体的连接方式称为基台连接，种植体平台中心存在向冠方凸起或凹陷到种植体内部的结构设计，分别称为外基台连接和内基台连接。

1.5.1外基台连接 是指基台与种植体顶部表面接触，根据几何形状分类为：外六角连接，外八角连接，花键连接等。与内基台连接相比，外连接存在抗侧向能力不足和螺丝易松动的缺陷，但目前仍然在临床上应用，尤其在小直径种植体设计内连接结构受到种植体颈部直径限制时[14]。

1.5.2内基台连接 是指种植体平台冠方没有凸起的固位结构，为深入种植体的内凹设计。基台深入种植体内依靠相应的设计实现抗自身旋转，达到基台固位，抗剪切，定位等作用。

莫氏锥度连接是基台内连接的一种方式，种植体-基台连接只有锥度结构，没有螺丝，完全依靠锥度壁产生的机械摩擦固位力。其主要特点在于：第一，莫氏锥度连接微生物封闭性良好，能够消除种植体-基台界面存在的微间隙，因此避免了微生物在种植体-基台界面处聚集。第二，莫氏锥度连接具有较强的机械稳定性，降低基台的微动，从而避免螺丝、基台松动等[15]。种植体-基台连接采用莫氏锥度设计，能够有效减少微间隙和微动，从而减少种植体周围边缘骨吸收[16,17]。

1.6平台转移设计 平台转移的概念在2006年由Lazzara首次提出[18]，即种植体修复时采用小直径的基台，使基台的边缘处于种植体边缘的内侧，使基台-种植体的连接部边缘向种植体中轴线迁移，这种迁移属于水平迁移。目前这种迁移的最适距离尚不明确。

Cimen等[19]应用三维有限元应力分析认为，平台转移的结构优点主要在于种植体颈部的种植体-骨界面的应力集中区被有效转移，分散了颈部的应力，使种植体颈部周围骨的应力减小，减少因应力集中而造成的骨吸收[20]，但应力转移至中心，加大了中央螺钉折断的风险[21]。学者认为平台转移设计还有待长期循证医学论证。

2.牙种植体产品结构设计技术审评关注点

牙种植体产品的本体属性特征包括本体材料、结构设计及表面处理。其中结构设计贯穿于产品设计研发、生产加工、上市前临床研究等各个环节，对结构设计科学性的阐述及验证也是种植体产品注册申报资料的难点之一，在技术审评中主要关注以下内容：

2.1综述资料 关于结构设计的综述，申请人应准确、真实地描述产品结构设计特征及相关信息。应当侧重阐述产品的设计原理、结构特征以及区别与其他同类产品的特征。主要包括：

(1)提供与生产质量体系设计开发文件版本一致的工程图并标识特征参数；

(2)明确与结构设计相关的器械特征，包括：①种植体外形；长度、直径(如：体部直径、平台直径)的具体标称值及公差；②螺纹宏观设计参数(如：单线螺纹、双线螺纹、三线螺纹)；螺纹单元几何参数：螺纹形态(如：V型、矩型、锯齿型、偏梯形、反偏梯形、方形等)、螺距及螺纹深度；③种植体颈部特征(如：骨水平、软组织水平)；④种植体根端轮廓设计(如：圆钝、锋利、柱形、锥形)及根端螺纹顶角角度(如：对称、上平下斜、上斜下平)；⑤种植体-基台连接形式(如：内内角连接、外八角连接、莫氏锥度连接)；⑥种植体轴向平面特性(如：轴向抗旋转沟槽)；⑦平台转移设计 (如有)。

(3)阐述参考同类或前代产品情况。提供本产品与国内外已上市产品结构设计的优劣性对比分析资料，包括设计原理、结构设计参数、结构设计实现的生产工艺、结构设计涉及的性能指标等。

2.2研究资料 关于种植体产品结构设计的研究资料，申请人应侧重提交结构设计所赋予的产品功能性、安全性指标及与质量控制相关的其他指标的确定依据，所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础。

(1)结构设计科学性的研究资料 应提供关于产品结构的设计开发及设计更改的验证、确认、评审的资料。例如：产品采用平台转移设计应明确产品水平迁移距离及迁移距离确定依据。产品采用矩型螺纹设计应提供螺纹形状设计能有效降低应力集中的研究资料。

(2)产品功能性研究资料 应提供成品特性及性能验证资料，例如：种植体系统耐疲劳性能、指标、指标确定依据及性能验证报告。

(3)种植体-基台系统的兼容性研究资料 应提交与不同型号种植体配合使用各种基台的技术文件及种植体-基台系统兼容性验证资料，包括牙种植体内连接锥度配合、牙种植体与种植体基台的配合间隙、抗扭性能、紧固扭矩等。

若器械设计、性能及验证试验部分依从相关技术标准，应声明试验遵从何种技术标准，企业应按所依从的技术标准完成符合性试验。

2.3生产制造信息 种植体产品结构设计的实现工艺以机械加工为主，应提供产品结构实现的生产工艺及工艺控制文件。

①详述产品的生产过程，提供生产工艺流程图。

②明确关键工艺、特殊工艺及工艺参数，并提供相关的验证或确认资料。

③明确生产工艺规程和生产过程质量控制要求，提供相关文件，包括CNC代码(机加工的数控程序编码)、车铣冲镗等各工序所用刀具、夹具、量具、辅助工具要求、生产质控要求、放行质量控制要求等，必要时提供作业指导书等。

2.4技术要求中关于结构设计的技术指标要求技术要求中应对以下结构设计的相关性能指标做要求，指标应不低于YY 0315-2016钛及钛合金人工牙种植体[24]的相关要求，检验方法应采用行业标准中的方法，若采用其他方法则应选择经验证的方法并说明原因。

(1)尺寸：采用游标卡尺、千分尺、光学测量仪，螺纹塞规和/或螺纹环规等，测量各部位几何尺寸，牙种植体的长度和直径公差为±0.2mm，角度公差应符合ISO2768-1中角度的精密公差等级的规定。测量精度应满足测量所需。

(2)牙种植体与种植体基台的配合：

①牙种植体内连接锥度的配合 具有内连接锥度的牙种植体，牙种植体与种植体基台的内连接界面应配合良好，且锥度偏差应不大于生产厂提供锥度值的±3%。内连接锥度可采用锥度塞规/环规直接测量，也可以用光学测量仪测量种植体基台的锥度。同一型号测量5个牙种植体和配套的种植体基台，5个测量结果其偏差不大于生产厂提供标示值的±3%。

②牙种植体与种植体基台的配合间隙 牙种植体与种植体基台的配合间隙应≤0.035mm。

③螺纹偏差 对基桩可拆卸型牙种植体，连接螺纹应给出螺纹代号和螺纹公差带代号。使用螺纹塞规和/或螺纹环规测量牙种植体的连接螺纹。同一型号测量5个牙种植体，5个测量结果均应符合生产厂家的规定。

(3)机械性能：牙种植体、种植体基台及中央螺钉配套组装后的机械性能应符合：

①抗扭性能 最坏情况下，牙种植体与种植体基台的最大扭矩应符合外连接≥50Ncm；内连接≥70Ncm。

②紧固扭矩 施加最大紧固扭矩后，肉眼观察牙种植体及配套部件，不得出现变形、断裂现象。松开的最大扭矩应为最大紧固扭矩的75%以上。

③疲劳极限 提交种植体-基台系统“最坏条件”的耐疲劳试验报告。性能验证试验测试条件应尽量模拟真实的口腔环境，测试方法参考YY/T0521牙科学动态疲劳试验。“最坏条件”、“最差情况”的选择应充分考虑产品结构设计带来的的临床使用风险。最差情况的选择应说明理由，必要时采用有限元分析方法并给出分析报告。

2.5典型性选择 从结构设计角度考量，牙种植体(系统)产品的典型性选择应考虑技术指标及性能不改变、功能可以达到最齐全、结构最复杂、力学失效风险最高的产品。通常需要综合考虑相关因素，既考虑产品结构特征、生产加工工艺、技术性能要求、配合使用产品等产品的固有特性，也要考虑产品的生物受力环境及检测的具体试验项目。若型号间的差异对产品性能和技术特征产生影响，应分别选取典型样品进行全性能检验；也可根据差异情形选择典型型号进行全性能检验，选择其他型号进行差异性检验。

3.牙种植体结构设计发展展望

与国外发达国家相比，我国的种植体市场尚处于发展阶段。随着老龄化的继续，人民消费意识及能力的提升，我国种植体市场潜力将进一步增大。牙种植体产品的结构设计直接或间接影响种植体临床应用的功能性、稳定性及美观性；牙种植体结构设计进展深刻影响产业发展及临床技术进步，甚至给临床治疗理念或流程带来里程碑式的变革；同时，对于牙种植体产品上市前注册，产品结构设计资料的全面性和严谨性一定程度反映了生产企业的基础研发能力和产品转化能力。因此建议科研人员及生产企业加强种植体结构设计优化性的验证能力，在研发启动后，建立一支专业的技术团队，对产品结构设计进行深入的基础研究，制订科学的工艺路线和技术指标，为医疗器械注册申报提供充分的支持性数据，并最终达到不断改善临床种植治疗效果的目的。