变应性鼻炎变应原免疫治疗新指南*

储俊才 程雷

中国变应性鼻炎（allergic rhinitis，AR）的疾病负担近年来迅速加重，据报道全国17个城市人群的平均患病率已达17.6%，对患者的生活质量乃至家庭和社会经济造成严重影响。变应原免疫治疗（allergen immunotherapy，AIT）是目前唯一可以调节AR患者免疫系统的对因治疗措施，并可影响疾病的自然进程，预防新发致敏和减少AR发展为哮喘的风险。AIT的有效性、长效性和安全性已被众多临床研究所证实，因而得到我国AR诊疗指南[1]、最新版的中国AIT指南[2]及欧洲AIT指南[3，4]的推荐。

1 AIT的作用机制

在明确导致AR发病的主要变应原的基础上，采用变应原提取物（标准化变应原疫苗）刺激机体免疫系统，通过逐步增加剂量使免疫系统逐渐产生对该变应原的耐受，调节改善患者对变应原的免疫应答，重建免疫平衡，当患者再次自然暴露于该变应原时，不产生或者少产生过敏症状，并达到症状的长期缓解，改善患者生活质量，这是AIT的基本原理。研究表明，AIT的作用机制包括：产生减敏效应（极早期）、调节抗原提呈细胞功能、调节T细胞应答及外周T细胞对变应原的耐受、调节抗体应答等[2]。因此，AIT具有与一般药物治疗所不同的独特机制。

2 适应证

AIT是一种对因治疗措施，中国AR诊疗指南[1]和新版AIT指南[2]均推荐针对AR患者尽早启动AIT，而不必等待药物治疗效果不佳后进行。当然，根据我国目前可供临床使用的标准化变应原疫苗的种类，AIT的适应证主要为[1，2]：尘螨过敏导致的中-重度持续性AR，合并其他变应原数量少 (1～2种)，最好是单一尘螨过敏的患者。皮下免疫治疗（SCIT）通常在5岁以上的患者中进行，舌下免疫治疗（SLIT）则可以放宽到3岁[1]。

欧洲AIT指南[3]则认为，AIT的一般适应证应全部满足以下3条：①症状强烈提示AR，伴或不伴结膜炎；②经皮肤点刺试验和/或血清特异性IgE检测证实为IgE介导，患者对一种或多种变应原过敏，且与临床症状相关；③患者为中-重度症状，尽管经规范化药物治疗和/或变应原回避措施，仍然对日常生活和睡眠产生干扰。另外，以下2点作为AIT的适应证的补充：即AR患者症状虽不严重，但希望获得长期疗效并且有可能预防哮喘发病（在欧洲主要针对牧草花粉）；需应用经临床证明疗效的标准化变应原疫苗。因此，欧洲与中国指南在AIT适应证方面没有本质区别。

中国地域辽阔，植被丰富，气候复杂，虽然各地AR患者的变应原谱不尽相同，但屋尘螨（Der p）和粉尘螨（Der f）是常年性/持续性AR最主要的吸入性变应原，即使在秋冬气温较低的北方地区尘螨致敏也较常见[5]。针对这一流行病学特征，开展针对尘螨的AIT显得十分重要。在进行AIT之前，需考虑的因素还包括：患者意愿和依从性，治疗的便利程度，症状严重程度及药物治疗效果，以及变应原回避的可能性和效果[1，2]。尤其是依从性对确保AIT取得成功非常重要，因为AIT的疗程长，治疗过程较繁琐，过敏症状可能出现波动，还要注意不良反应的发生（尤其是全身反应），故而需要得到患者的充分理解和配合。

3 禁忌证

AIT的禁忌证为[1，2]：伴有严重的或未控制的哮喘（FEV1＜70%预计值）以及不可逆的呼吸道阻塞性疾病，此为绝对禁忌证；正在使用β受体阻滞剂或血管紧张素转化酶（ACE）阻滞剂进行治疗；严重的心血管疾病；严重的免疫性疾病；严重的心理障碍或患者无法理解治疗的风险性和局限性；恶性肿瘤；妊娠期（开始新的AIT）；以及其他几种特殊情况，如急性感染、发热、接种其他疫苗等，应暂停注射。

欧洲AIT指南[3]将禁忌证归纳为4条：①未控制或重症哮喘；②全身性自身免疫病活动期（对治疗无反应）；③恶性肿瘤进展期；④妊娠期开始新的AIT。另外，以下几方面属于AIT的相对禁忌证，只有当AIT获益超过风险时方可进行，包括：哮喘部分控制；β受体阻滞剂治疗期间（局部或全身用药）；严重的心血管疾病（例如冠状动脉疾病）；严重的自身免疫性疾病缓解期或器官特异性；严重的精神病；依从性差；原发性和继发性免疫缺陷病；对AIT曾有过严重全身反应。需要注意不同变应原疫苗之间可能存在针对该产品的一些特殊禁忌证，故在开展AIT之前应核对产品特性，这一点也很重要。

与欧州指南[3]不同的是，在中国指南[1，2]中指出，β 受体阻滞剂（包括表面吸收剂型）的使用可增加气道不良反应的风险，并且影响使用肾上腺素救治严重过敏反应的效果，故作为主要禁忌证考虑。ACE阻滞剂在欧洲指南中则未提及。心脑血管病在临床较多见，β受体阻滞剂和ACE阻滞剂为常规用药，对于这一人群进行AIT需要谨慎评估，确保患者的安全性。

4 关于SLIT

SLIT用于临床已有30余年，但相比SCIT一百多年的历史，仍属于一种新兴的治疗方法。现有的研究表明[6]，SLIT对IgE介导的气道变应性疾病患者（包括儿童和成人）同样具有明显疗效，加之其安全性和耐受性好，该疗法尤其适用于儿童AR和哮喘的治疗。与SCIT一样，疗程3年的SLIT能够使患者获得稳定的治疗效果，而且单一变应原的SLIT对多重致敏的患者同样有效[6]。

在中国，SLIT已经广泛用于AR的治疗，然而目前仍有不少问题待解决[6，7]，例如长期疗效和预防新发致敏的不确定性、哮喘发作的风险、公众对SLIT的认知低下、以及依从性不高等。正如前述，患者的依从性是AIT成功的关键，这对于SLIT显得尤为重要。由于SLIT都由患者自行在家中进行，缺乏来自医护人员的直接监督，高脱落率是个值得重视的问题。有报道[8]AR患者接受SLIT治疗的第一年，脱落率达54%，主要影响因素有患者联系不上、治疗无效、以及疗程过长等，充分的患者教育和及时的电话随访将有助于提高患者对SLIT的依从性，特别是在治疗初期。

5 小结

AIT作为治疗AR的一线疗法已得到肯定[9]，可以显著改善患者鼻部和眼部症状，降低药物对症治疗的用药需要，提高患者的长期生活质量。AIT的有效性取决于严格按照适应证和禁忌证选择患者、通过体内外检测明确致敏变应原的种类、以及正确选择用于治疗的标准化疫苗。因此在AIT开始前通过详细的病史询问、体格检查和免疫学检查，进行个体化评估显得尤为重要。无论SCIT还是SLIT，其良好的安全性得到了临床观察的证实。当然，SCIT要求在严密的医疗监护下进行，专业人员应定期接受相关知识和技能培训，以保证在治疗过程中能及时发现和立即处理严重过敏反应。

目前，在我国仍然仅有少数医疗机构开展AIT（特别是SCIT），考虑到国内社会经济发展的不平衡，很有必要从卫生经济学的角度针对AIT进行成本效益分析，在此基础上推广和普及该项治疗，造福更多AR患者。