康唑类母核的合成及杂质研究

张 佳 陈 峙 丁现帅

(陕西汉江药业集团股份有限公司，陕西 汉中 723000)

康唑类母核，(±)-α-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇，是用于咪康唑、益康唑、酮庚唑等康唑类药物合成的重要药物母核。本文所涉及的合成路线如图1。化合物2(2,4-二氯苯乙酮)与溴发生溴代，生成化合物3(2-溴-2',4'-二氯苯乙酮)，化合物3与咪唑缩合得到化合物4，化合物4与被硼氢化钠得到化合物1(±)-α-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇。

本文主要涉及的杂质如图2。

图1 化合物1合成路线图Fig 1 Synthetic route of Compound 1

图2 关键杂质结构式Fig 2 Structural formula of Critical impurities

1 实验部分

1.1 分析设备

熔点仪YRT-3(天大天发)

红外光谱仪Thermo Nexus 470型

液相色谱岛津LC-10AT VAP

核磁共振仪Bruker 500MHz NMR apparatus

质谱仪Waters Xevo G2-S QTof

1.2 (±)-α-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇的合成

将18.90g (0.1mol)化合物2溶解到二氯甲烷中，滴加1～2滴溴素，等待反应起动，颜色消失后持续缓慢滴加溴素15.98g (0.1mol)，滴加完成后保温反应，过程中用NaOH溶液吸收生成的HBr，TLC中控反应，NaHCO3水溶液洗去生成未挥发出的HBr，得到化合物3的二氯甲烷溶液。回流状态下将上述溶液滴加到过量咪唑的二氯甲烷溶液中，TLC中控反应，反应结束后，调pH，水洗回收咪唑，得到化合物4的二氯甲烷溶液，蒸馏得到油状物；加入醇/水，滴加1.13g NaBH4水溶液，TLC中控反应，分层，还原过程中析晶，过滤得到固体1 (±)-α-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇。

总收率：65%，HPLC纯度：99.5%(面积归一化法)MS(m/z):258[M+H];1H NMR(500 MHz,DMSO-d6):3.65(s,1H,OH);4.34～4.09(m,2H,N-CH2);4.50(m,1H,O-CH);6.78(d,1H,N-CH);7.22～7.30(m,3H,-CH);7.73(s,1H,-CH);7.92(s,1H,-CH)。

工艺流程图如图3。

图3 工艺流程图Fig 3 Flow chart

1.3 杂质1的合成

图4 杂质1合成路线Fig 4 Synthetic route of Impurity 1

将18.90 g(0.1 mol)化合物2溶解到二氯甲烷中，滴加1～2滴溴素，等待反应起动，颜色消失后持续缓慢滴加溴素15.98 g(0.1 mol)，滴加完成后保温反应，过程中用NaOH溶液吸收生成的HBr，TLC中控反应，NaHCO3水溶液洗去生成未挥发出的HBr，得到化合物3的二氯甲烷溶液。回流状态下将上述溶液滴加到过量2-甲基咪唑的二氯甲烷溶液中，TLC中控反应，反应结束后，调pH，水洗去除过量的2-甲基咪唑，得到化合物4’的二氯甲烷溶液，蒸馏得到油状物；加入醇/水，滴加1.13 g NaBH4水溶液，TLC中控反应，分层，还原过程中析晶，过滤得到杂质1。

总收率：60%，HPLC纯度：99.0%(面积归一化法)MS(m/z):272[M+H]; 1H NMR(500 MHz,DMSO-d6): 2.51(s,3H,-CH3); 3.65(s,1H,OH); 4.34～4.09(m,2H,N-CH2); 4.50(m,1H,O-CH); 6.74(d,1H,N-CH); 6.96(d,1H,-CH); 7.24～7.30(m,2H,-CH); 7.73(s,1H,-CH)。

图5 杂质2合成路线Fig.5 Synthetic route of Impurity 2

1.4 杂质2的合成

将18.90 g (0.1 mol)化合物2溶解到二氯甲烷中，滴加1～2滴溴素，待反应起动，颜色消失持续缓慢滴加溴素15.98 g (0.1 mol)，滴加完成后保温反应，过程中用NaOH溶液吸收生成的HBr，TLC中控反应，NaHCO3水溶液洗去生成未挥发出的HBr，得到化合物3的二氯甲烷溶液。回流状态下将上述溶液滴加到过量4-甲基咪唑的二氯甲烷溶液中，TLC中控反应，反应结束后，调pH，水洗去除过量的4-甲基咪唑，得到化合物4’的二氯甲烷溶液，蒸馏得油状物；加入醇/水，滴加1.13 g NaBH4水溶液，TLC中控反应，分层，还原过程中析晶，过滤得到杂质1。

总收率：62%，HPLC纯度：99.2%(面积归一化法)MS(m/z):258[M+H]; 1H NMR(500 MHz,DMSO-d6): 2.25(s,3H,-CH3); 3.65(s,1H,OH); 4.34～4.09(m,2H,N-CH2); 4.50(m,1H,O-CH); 6.97(s,1H,-CH); 7.24～7.30(m,2H,-CH); 7.73(s,1H,-CH); 7.92(s,1H,-CH)。

2 分析和讨论

所述路线生产出的(±)-α-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇，收率高，质量好，成本低。与目前所报道的工艺相比有很大的优势；工艺中设计了溴素和咪唑的回收和利用，这样既可以极大地降低对环境的污染，同时在一定程度上降低了生产成本；通过大量实验，作者把前两步反应的反

应溶剂确定为二氯甲烷，在前两步的杂质控制方面有很大的积极意义。

在(±)-α-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇的生产过程中，发现总有两个与主产物性质相似的杂质存在，我们通过质谱检测，推测出结构式并对他们进行了定向合成。最终找到原因，在原料咪唑中加以控制，得到了质量更好的中间体。

3 结 论

我们把安全环保的理念贯穿于整条工艺中，设计了专门针对溴素的回收工艺以降低对环境的压力；另外设计了一条咪唑回收的工艺，使整条工艺更符合原子经济性；同时本着科学负责的态度，为降低该中间体对后续产品的质量影响，我们对该中间体中所产生的未知杂质进行了定性和合成研究，最终把他们控制在0.1%以下；在国内，中间体(±)-α-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇，从质量、安全环保以及成本控制等方面都处于较高水平。

[1] Mangassánchez J, Busto E, Gotorfernández V, et al. Asymmetric Chemoenzymatic Synthesis of Miconazole and Econazole Enantiomers. The Importance of Chirality in Their Biological Evaluation[J]. Journal of Organic Chemistry, 2011, 76(7):2115～22.

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