中国继发性食管癌的现状和进展

李国仁 于世忠

食管癌是危害人类生命和健康最常见的消化道恶性肿瘤之一。中国是全球食管癌发病率和病死率最高的国家，2011年新增食管癌病例超过29万例，死亡人数约22万例，分别占全球的64.7%和54.7%；2012年新增食管癌病例数占全球的50%，病死率占全球的49%。自20世纪70年代以来，我国食管癌病死率有逐渐下降的趋势[1]。相对而言，人体其他组织器官起源的原发性恶性肿瘤，可通过不同的途径和方式侵及食管，引起食管组织结构包括肌层、黏膜下层或黏膜层的癌细胞浸润或癌变，即称为继发性食管癌。传统上食管癌隶属于胸外科范畴，鉴于食管继发性癌临床上多归属于原发肿瘤的相关专业，以局部晚期病变或转移侵及食管作为个案报告，或少数小组报道；因此，从胸外科视角讨论继发性食管癌，其发生率很低，临床容易误诊或漏诊，尚缺乏发病状况的统计和专题讨论。为提高对继发性食管癌的认知度和共识，笔者检索国内“继发性食管癌”的相关文献报道，发现仅1991年刘复生等[2]首次报道食管壁转移瘤的尸检资料，此后直至1996年前未见报道。本文收集国内1996—2016年临床报道共34篇[3-36]，其中起源于肺癌11篇，胃癌2篇，甲状腺癌8篇，喉及下咽癌6篇，乳腺癌5篇，其他2篇；通过阅读文献及其参考文献，进行复习和整理，对继发性食管癌的概念、发病机制和现状、临床特征，以及诊断和治疗原则进行综合讨论，供商榷。

一、 继发性食管癌的概述

食管癌，临床上通常是指原发于食管黏膜的上皮细胞及黏膜下层腺组织发生的癌，即原发性食管癌。流行病学资料和临床报道的基本上都是指原发性食管癌。相对而言，当起源于其他组织器官的恶性肿瘤，在其发生、发展过程中发生扩散，通过直接浸润邻近的食管，或经淋巴道和血道转移至食管壁或黏膜下层，引起食管组织结构包括肌层、黏膜下层或黏膜层的破坏和癌变，或脉管有癌栓，而逐渐形成与原发瘤具有同样组织类型的肿瘤，则统称为继发性食管癌，其中包括食管邻近组织器官原发性肿瘤和转移淋巴结直接浸润食管，称为继发性食管浸润性癌；经淋巴道和血道转移至食管，称为继发性食管转移性癌。直接浸润性癌和脉管转移性癌，两者有一定的区别，不包括原发肿瘤和(或)纵隔转移淋巴结(癌细胞没有突破其包膜外侵)对食管的单纯性外压而移位和变形等形态学改变和功能障碍的病变。

1987年Agha[37]提出“继发性食管肿瘤”的命名，并报道62例，其中包括邻近肿瘤直接侵犯28例(45.2%)，纵隔转移淋巴结侵犯22例(35.5%)，血行转移12例(19.3%)。但直至今日，继发性食管癌的概念尚未被完整地普遍认可和取得共识，通常主要是指食管转移性癌。

二、 继发性食管癌的发病机制和影响因素

恶性肿瘤具有侵袭性和转移的生物学特性，原发肿瘤在其发生发展过程中，随着肿瘤的增殖并呈浸润性生长、扩散和转移，是一个多步骤、多阶段、多因素和多基因综合作用的过程，当癌细胞突破肿瘤或转移淋巴结外膜，通过浸润方式直接向其邻近组织器官侵袭，连续蔓延、伸展，引起其组织结构破坏和癌变，而形成新的肿瘤；或侵入淋巴管和血管，通过淋巴引流或血行转移至食管壁或黏膜下层，引起食管癌变或脉管有癌栓，而形成组织类型相同的食管肿瘤，其发生机制较为复杂，既是一个间歇性，也是一个连续性的过程。而肿瘤晚期淋巴转移与血道转移是平行状态下发生，而不是连续的过程，两者基本上是相通的[38]。因此，肿瘤的直接浸润、淋巴播散、血行转移的病理过程，实际上难以绝对区分，只是将其简单程序化的一个临床概念。

继发性食管癌的发生取决于原发肿瘤的生物学行为特征、肿瘤部位、食管的组织结构和血管解剖学、癌细胞或癌栓转运的概率、癌细胞着床的环境和条件，以及机体的免疫功能，其发病机制、扩散方式和诱发因素如下。

1. 食管邻近组织器官的恶性肿瘤直接浸润：即局部晚期病变(T4)引起的食管癌，由于食管本身缺乏完整的浆膜覆盖，邻近肿瘤和纵隔转移淋巴结可突破基底膜直接浸润蔓延，或癌细胞通过食管壁内黏膜层的上皮下淋巴丛，并与黏膜下层、肌层和外膜的淋巴管丛形成的吻合网，随淋巴引流浸润到食管各层，引起食管组织破坏和癌变。原发癌多为源于食管邻近的肺、胃及贲门、甲状腺、下咽、喉等，其中肺癌最为常见的食管浸润性肿瘤，因其上叶后段、下叶背段及内基底段，以及隆突下淋巴结，解剖上与食管毗邻，直接侵犯食管的概率相对更高[8]；胃及贲门、下咽与食管是连续的管腔，之间无有效的解剖隔离体；甲状腺、喉紧邻食管交汇处，故常易累及食管，其均依相似的方式分别扩散到中段、下段和颈段食管。

2. 经淋巴引流转移或纵隔转移淋巴结累及食管：由于食管黏膜上皮具有丰富的淋巴管和淋巴丛与位于黏膜下层、肌层和外膜中的淋巴丛相吻合，与邻近食管的胸导管属支相互沟通。邻近食管的原发癌可通过肿瘤细胞浸润，侵入淋巴管，随淋巴引流可浸润食管各层，或者远处恶性肿瘤也可通过淋巴管转移至纵隔淋巴结，其中乳腺癌是食管转移性肿瘤最常见的原发部位，其通过内乳区的淋巴管或淋巴链，癌细胞穿过第1～5肋间的淋巴管注入胸骨旁淋巴结，再转移至纵隔淋巴结，也可侵犯乳腺内侧的淋巴链，再通过肋间通道转移到食管周围淋巴管和淋巴结，癌细胞突破淋巴结外膜直接侵袭食管，或通过淋巴引流至黏膜下浸润而形成食管继发癌[16，18]。食管邻近的肿瘤也可通过淋巴引流到食管形成壁内转移[2，39]。

3. 食管的血源性转移癌：是原发肿瘤细胞侵入邻近组织及淋巴管、静脉丛，进入管腔内，或形成癌栓，主要是经过静脉系统，进入体(腔)静脉系统，入右心至肺；可再侵及肺静脉系统，经左心，转移至全身其他部位，其发生和发展是一个十分复杂的过程；由于食管的血管解剖学特征呈节段性，血供较差，虽然癌细胞可经动静脉侧支及淋巴管—静脉吻合支转移到食管，但癌细胞或癌栓转运的概率相对较差，故发生率较低，仅占19.3%[37]，仅见4篇个案报告[12，13，35，36]。

4. 机体免疫功能低下是肿瘤形成和转移的重要因素之一，而且肿瘤转移有其器官特异性，不同肿瘤的转移对靶器官的亲和力不同，其中靶器官的微环境决定转移瘤的形成，而血管形成在肿瘤的增殖和转移中起着重要作用。肿瘤细胞和靶器官细胞可释放许多相关的细胞因子，包括血管形成促进因子(血管内皮生长因子、肿瘤生长因子-β、碱性成纤维细胞生长因子、血小板衍生生长因子等)和抑制因子双重调节，诱导新生血管形成，为转移癌细胞提供适宜于着床、生存和繁殖的微环境和条件，也是转移瘤形成的关键因素[40]。

三、 继发性食管癌的发病现状和趋势

检索国内外相关文献报道显示，继发性食管癌的发生率很低，临床上也很少见，多为个案报告或极少数小组报道，尚无统计学资料。国外文献自1942年Gross及Freedman首次报道前列腺癌食管转移并复习文献，引证Stanfod大学在1 000例癌瘤尸检中查见食管转移瘤11例[2]。1944年，Toreson对599例恶性肿瘤尸体解剖中查见有食管转移者26例，占3.2%[2]。1960年Willis 对500例恶性肿瘤尸检中未发现食管转移瘤，仅在讨论中检出3例[2]。王芬等[16]检索1989—2011年国外报道乳腺癌食管转移18篇(26例)，国内报道仅1篇；1991年刘复生等[2]对50例尸检中查见11例食管壁的转移性肿瘤，占22%(不包括由邻近组织或器官直接侵入食管壁中的肿瘤)，此后罕见报道。笔者收集国内自1996—2016年发表的论文共34篇，显示近年来继发性食管癌的文献报道有逐渐增多的趋势。

继发性食管癌可来源于任何部位的原发恶性肿瘤，国外Agha报告62例食管转移瘤中，原发瘤位于胃21例，肺23例，甲状腺4例，喉2例、结肠、子宫颈、膀胱和前列腺各1例[37]。Toreson等尸检有食管转移的26例中，源于气管及肺8例，胃7例，喉4例，乳腺2例，胰腺2例，睾丸1例，纵隔淋巴瘤1例，不明1例；其中直接侵入食管18例，远处转移8例[2]。刘复生等[2]报道的11例继发性食管癌患者中，来自于胃3例，肺2例，宫颈癌2例，肝癌、恶性淋巴瘤、鼻咽非何淋巴瘤、回肠非何淋巴瘤各1例。本文显示主要来源于肺癌、乳腺癌、胃癌、下咽癌和喉癌、甲状腺癌、直肠癌和淋巴瘤。

继发性食管癌的发生与原发性肿瘤的部位及播散方式有关，可来源于邻近器官肿瘤或转移淋巴结的直接侵犯，纵隔转移淋巴结浸润和淋巴引流播散，或血源性转移，其中邻近肿瘤直接侵犯最常见，占45.2%[37]。笔者检索的国内文献中，食管邻近肿瘤直接浸润食管，常见于肺、胃及贲门、下咽和喉部，以及甲状腺的肿瘤，其中肺癌侵及食管最常见，11篇[3-13]；胃及贲门癌2篇[14，15]，多直接累及下段食管，占6.59%，伴纵隔淋巴结转移占12.3%[14]；刘复生等[2]报告中有3例累及中、下段食管；下咽部和喉癌累及颈段食管6篇[21-26]；甲状腺癌侵犯食管8篇[27-34]。随着专业分科的细化，目前喉咽和甲状腺肿瘤侵犯食管，大多数医院已属于耳鼻咽喉科或头颈外科的诊疗范畴。

任何部位恶性肿瘤均可能引起纵隔淋巴结转移而直接侵犯食管，或通过淋巴引流引起壁内转移，可来源于乳腺癌、肺癌和胃癌，其中是乳腺癌居多[19]，本文收集5篇[16-20]；国外尸检报告9%的乳腺癌和4%的肺癌有食管转移；1993年Borst和Ingold报道乳腺癌食管转移占0.4%[17]；1964年Graham报告4例，占5.3%[16]；国内王芬等检索19篇文献报道乳腺癌术后食管转移28例，其中以食管为术后首个远处转移部位17例，占60.7%[16]。食管及邻近的肿瘤也可通过黏膜下的淋巴管引流，发生壁内(跳跃式)转移，尸检中约占3%。Steiner报告4例是通过黏膜内的上皮下丛，与黏膜下、肌层和外膜中的淋巴管丛互相吻合沟通而转移食管[39]；刘复生等[2]报告11例食管转移瘤中，3例胃或贲门腺癌经黏膜下淋巴管与胃壁间淋巴通道至食管中下段壁内转移；蔡寿兴等[41]报告7例(占2.2%)，其中食管壁内转移灶4例，贲门黏膜下转移灶3例。

血源性转移的继发性食管癌较罕见，可来源于肺、肝、肾、子宫、五官、皮肤黑色素瘤和淋巴肉瘤等。李旭、陈媛各报告1例肺黏液表皮样癌出现食管及骨、双肺、肝脏和脑、脾脏转移癌[12，13]；王东民等[35]报告直肠癌食管转移1例；乔峰等[36]报告1例鼻NK/T细胞淋巴瘤食管转移。

四、 继发性食管癌的临床特征和诊断

原发性食管癌，在我国绝大多数有经验的专科医师依据症状、体检、食管造影、体表超声、胸部X线片及CT扫描、内窥镜检查、活检等常规检查，一般可以准确地做出诊断。但是，临床上凡累及食管的外压性病变和继发性食管癌都可出现梗噎或吞咽困难，食管造影、CT检查以及内窥镜检查也可显示食管癌的相应改变，缺乏特异性，与原发性食管癌有时难以鉴别，诊断较为困难，容易误诊；尤其以食管症状首诊，甚至经内镜病理证实时而易被误导[3，5，8]；异时性发生的转移，因间隔时间较长，尤其是乳腺癌平均潜伏期7年[17]，原发癌易被临床医师忽略而误诊[17-20]，以及纵隔转移淋巴结对食管的单纯性外压引起误诊也屡有报道[10，42]。

目前，继发性食管癌的诊断尚无特征性的方法和标准，下列几点可供参考：①有恶性肿瘤史，或同时发生其他原发癌；②病理确认食管壁有癌细胞浸润或癌变，或脉管有癌栓；③两处病变的组织学类型相同(无论两处病灶相连还是远离)，和细胞分化程度；④排除外压性病变和多原发癌。为了提高继发性食管癌的早期发现和正确诊断，应予重视和掌握其临床特征，有助于提高诊断率。

1. 提高对继发性食管癌警惕性和怀疑指数，当临床首诊食管癌时，应首先考虑是原发癌还是继发癌？其次鉴别是浸润性、转移性、还是外压性病变？再次应排除多原发癌的存在，以免疏漏。因此，应仔细询问病史和体检、系统询问恶性肿瘤史和可能来源器官的相关症状，做导向性体检，以免漏诊。

2. 继发性食管癌的临床、内镜和影像具有一定特征，其与食管受侵部位、扩散的途径、方式有关，也与原发肿瘤相关，应予了解和掌握。

食管邻近部位肿瘤直接浸润的继发性食管癌多与原发癌同期发生，如甲状腺、下咽及喉部癌、侵及颈段食管，其位置浅表、症状明显、可见可查，影像和内镜具有特征性改变，诊断不太困难。胃及贲门的肿瘤，侵及下段食管，内窥镜检查活检，有助于诊断，但造影和内镜检查应包括食管全程和全胃，不能只满足于发现原发灶，还要寻找壁内转移，以免漏诊[41]。肺癌及其转移淋巴结，多直接侵及中下段食管，胸部CT显示特征性肿块影像，与食管境界不清呈连续融合状态；食管影像及内窥镜检查显示食管壁局限性隆起，管腔狭窄，管壁增厚、僵硬，黏膜中断、破坏，内镜检查活检组织类型相同可确诊[8，11]。

纵隔转移淋巴结侵及食管，或淋巴引流壁内转移，影像表现多为结节样充盈缺损或压迹，食管移位、局部管壁僵硬狭窄，黏膜不规则隆起多无破坏，可见纵隔淋巴结肿大影[37]。淋巴道扩散和血源性食管转移癌，多为食管黏膜下浸润、壁内转移，吞咽受阻症状进行缓慢，可伴多脏器转移，影像仅显示食管壁节段性短段狭窄、僵硬、增厚，黏膜多较完整或纹理轻度不规则，对提示食管转移癌的价值有限，内镜活检诊断率仅占25%[37]，结合肿瘤病史通常有助于诊断。盛银良等[17]根据转移途径和影像学特征将乳腺癌源性继发性食管癌分为压迫型和缩窄型。食管单纯外压性病变虽有局限性隆起、管腔狭窄，但黏膜完整、管壁扩张度尚可。因此，首诊或术前患者应进行常规X线、CT、超声等检查，以特征性影像发现原发癌、转移瘤和转移淋巴结；同时根据症状和常规检查导向做相关特殊检查，如内窥镜(纤维支气管镜、纤维胃镜、超声内镜、喉镜)、MRI等。超声内镜(endoscopic ultrasonography，EUS)是唯一能够显示食管壁的层次、结构和厚度，明确肿瘤浸润的部位和程度，区别壁内转移与外压性变病，以及与周围组织器官关系的检查。CT和EUS检查常有助于继发性食管癌的诊断和鉴别[16]。

3. 病理是准确诊断的金标准，主要依靠内窥镜活检、病理和免疫组织化学检查，报道病例大多为术后病理确诊。术前因获取病理较为困难，有人提出EUS、CT引导下的细针抽吸(fine needle aspiration，FNA)的价值，阳性率为91%，认为当怀疑转移时，可能是一种最有效的方法[13，16，17]。有报道可进行特异性肿瘤标志物和免疫组织化学检查，如雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)的检查[16，20]；甲状腺转录因子1(thyroid transcription factor 1，TTF-1)、 ALK-V及荧光原位杂交(fluorescenceinsituhybridization，FISH)检查[8，43]，有助于诊断的确立和区分是原发还是继发性病变。

4. 对食管黏膜正常的外压性病变或壁内转移难以确诊时，有人主张进行实验性放射治疗[42]，或化疗[44]也有助于鉴别。

五、 继发性食管癌的治疗概况和原则

恶性肿瘤直接侵袭或转移，都是临床治疗的难题和预后不良的主要原因。任何部位组织和器官的原发性肿瘤，无论是直接侵袭食管的浸润癌，属于局部晚期(即T4b)，还是经淋巴播散或血道转移的食管转移癌，TNM分期都属于Ⅳ期，按照NCCN2013食管癌临床实践指南推荐的治疗原则，均为不可手术切除的食管癌[45]。大多数学者对手术持谨慎态度，多采用保守性综合治疗，避免不必要的手术干预。因此，目前尚无统一的认识和规范的方案。近30年来，随着高科技医疗设备的进展、医学理念的更新、外科技术的提高和多学科综合治疗的应用，对传统视为外科禁忌的局部晚期T4期病变施行扩大性手术治疗，可获得改善生活质量和延长生命的效果，是外科治疗技术的进步，但必须谨慎选择适应证[6，46，47]。

对继发性食管浸润癌，应根据浸润的部位、局部具体情况，个体化地采取适宜的治疗方法，其中肺癌侵犯食管属于局部晚期，手术治愈率低，扩大性联合切除手术的难度、创伤及风险较大，以及可能伴随的严重并发症，多采取非手术治疗。但是，有学者认为选择性病例经充分评估和权衡利弊，对可手术切除的食管浸润癌，或原发癌已切除或控制，无其他远处转移，患者体质和器官功能可耐受手术，可选择扩大性切除，根据病变部位选择手术径路，依据病变累及程度选择手术方式，对侵及食管外膜及深肌层，可完整切除病灶和部分肌层，而侵及浅肌层及黏膜下或黏膜层，应行扩大食管切除重建[3-8，46，47]。胃癌侵及食管可分为贲门和胃近端癌侵犯和全胃侵犯食管两种类型，发生率分别为7.5%和1.6%，根据浸润食管长度和淋巴结转移选择手术径路，当浸润长度>4 cm，纵隔淋巴结转移率可达50%，宜选择经胸或胸腹联合径路，行胃和食管部分切除淋巴结清扫重建[14，15]。甲状腺癌侵犯食管，发生率为9.9%，其中大多局限于纤维膜层和肌层，全层受侵占14.3%[28]；手术方式和切除范围因各专业的常规要求尚不一致，对侵及纤维膜层和浅肌层行局部切除缝合；侵及肌层或食管全层，范围局限可予切除直接缝合或肌皮瓣修复；缺损范围较大(>2 cm)，行肌皮瓣修复，或胃、空肠、结肠重建[27-34]。下咽癌、喉癌侵及颈段食管上端，根据累及范围，局限性行局部切除缝合或肌皮瓣修复，>2 cm行食管拔脱，胃或结肠重建[21-26]。甲状腺、下咽、喉癌侵及食管，处于呼吸道和消化道的交汇处，由于经常同时受侵，扩大切除可影响患者的发音和吞咽功能，对生存质量影响较大，有作者采用保留喉功能的切除方法[21，24]。近年来，有报道采用放化疗可能取得与外科治疗相似的结果，已引起关注[25]。目前，头颈外科和耳鼻咽喉科在处理中占有优势，已成为其诊疗范畴[28]。

经淋巴道转移或纵隔转移淋巴结浸润的继发性食管癌，其中主要是乳腺癌术后，属于晚期病变，手术治疗仍有争议。有人认为姑息性手术治疗并没有改善生存时间，故多主张保守性治疗[16]。但是，由于乳腺癌术后至发生食管转移的中位间隔时间，即无瘤间隔期，或称潜伏期为10.5年(3.5～24年)[16，17]，再手术后效果较好，5年生存率可达35.0%～45.0%[19]，因此，可选择性行姑息性手术治疗。王芬检索的28例中，手术11例，占39.3%[16]。血源性食管转移癌多伴有其他部位转移，不适宜手术治疗，以姑息性放疗或放化综合治疗及全身支持治疗为宜[12，13，35，36]。因此，对继发性食管转移癌应个体化选择合适的治疗方案。近年来，国外提出“转化治疗”的新概念，即术前新辅助治疗控制病灶，使肿瘤降期，达到适应切除的指征再手术，以及新型分子靶向治疗的发展，靶向药物以肿瘤相关的信号通路为靶点，阻断下游信号的转导，起到抑制肿瘤细胞生长和转移的作用，用于食管癌的治疗，为转移性食管癌预后的改善提供更多的选择和前景[48]。

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