晚期结直肠癌靶向治疗进展

张伟 陈震宏★

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是威胁人类健康的疾病之一。近年来，全球CRC的发病率和病死率急剧上升，据统计，每年有＞120万新发病例及60多万的死亡病例，总病死率高达45%，CRC的早期确诊率较低，约20% 的患者就诊时已出现转移［1-2］。自上世纪中叶化疗实施临床治疗以来，晚期结直肠癌（mCRC）化疗得到了快速发展。目前公认的mCRC标准化疗主要有FOLFIRI 、FOLFOX、XELOX等方案，疗效虽然有较大提高，但mCRC 患者5年存活率未见明显提高。随着对肿瘤细胞信号转导通路及血管生成等深入研究，分子靶向药物逐渐成为治疗mCRC患者重要手段之一。肿瘤的发生常与某些基因的突变和某些信号通路的激活有关，而靶向治疗药物就是作用于这些基因及信号通路，从而起到抑制肿瘤细胞的作用，为CRC癌的治疗提供了新的方法。以下就是近年来用于治疗mCRC常见的靶向药物。

1 作用于表皮生长因子受体（EGFR）的靶向药物治疗

EGFR单抗可以与EGFR特异性结合而阻止细胞的有丝分裂，从而诱导细胞调亡，抑制肿瘤细胞生长和侵袭。常见EGFR单抗有：西妥昔单抗和帕尼单抗。

1.1 西妥昔单抗 西妥昔单抗通过竞争性机制与EGFR结合，内源性配体与之结合被抑制，从而使受体相关激酶无法磷酸化，抑制肿瘤细胞增殖、转移、侵袭和血管生成。其与EGFR的结合力远高于内源性配体，大约是后者的6倍左右；西妥昔单抗还可以诱导EGFR进入细胞内，导致受体数量下降；另外通过诱发抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用，抑制和杀死肿瘤细胞，是最早在临床上用于治疗mCRC的EGFR单抗，对mCRC患者的治疗做出巨大贡献。目前认为西妥昔单抗疗效与以下基因有关：K-RAS、B-RAF和PIK3CA等。研究发现K-RAS野生型相比突变型对西妥昔单抗更敏感［3］。然而，在RAS野生型mCRC患者中，仍有约50%对靶向治疗无明显效果［4］。原因可能与B-RAF、PIK3CA及Her-2等的状态有关：B-RAF是位于K-RAS下游的一个重要的丝氨酸激酶，Nicolantonio等［5］研究表明B-RAF突变型对西妥昔单抗几乎无反应，相对应的B-RAF野生型则效果明显，而且B-RAF突变只发生于K-RAS野生型中，其发生率约10%；PIK3CA 20外显子突变也会使西妥昔单抗对mCRC治疗效果明显降低，在KRAS野生型的mCRC中，有大约4%左右的患者发生这种突变；此外Cremolin等［6］研究发现BRAF基因上不同的密码子突变也会影响西妥昔单抗对mCRC的疗效，密码子594、596突变患者对西妥昔单的敏感性远高于BRAFV600E突变者；Martin等［7］的回顾性研究发现在K-RAS野生型mCRC患者中接受西妥昔单抗治疗时，Her-2过表达组相比正常表达组中位无进展生存期（PFS）2.5个月：7.6个月，中位总生存期（OS）4.2个月：13个月，Her-2的过表达也是降低西妥昔单抗对K-RAS野生型mCRC患者疗效的又一因素。因此，临床应用西妥昔单抗时应该尽可能完善各项基因检测，至于各个基因之间潜在的联系以及如何做到综合量化尚待研究。

1.2 帕尼单抗 帕尼单抗作用机制与西妥昔单抗相似，区别是前者是全人源型而后者是人鼠钳合型的，所以比西妥昔单抗更能让人体接受，有研究也证实KRAS野生型较之突变型明显获益，因此，在帕尼单抗临床应用中同样建议行KRAS 基因检测。然而，帕尼单抗是否与西妥昔单抗一样需要多基因检测有待探索。

2 作用于血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）的靶向药物

VEGF、VEGFR在正常组织中低水平表达，但在CRC患者中表达水平明显升高。VEGF包括VEGF-A～E 5个亚型及胎盘生长因子（PIGF），作用于VEGF及VEGFR的常用代表药物主要有以下几个。

2.1 贝伐单抗 贝伐单抗是重组人源化IgG1 单克隆抗体，可竞争性结合VEGF-A 受体阻断VEGF-A 活性，抑制下游血管生成过程，进而发挥抗肿瘤作用。于2004年被FDA正式批准成为用于mCRC靶向治疗药物。多项临床试验证实贝伐单抗联合化疗较单纯化疗更有效。一线治疗效果在AVF2107试验和NO16966研究中均得到证实［8］。在ECOGE3200［9］研究和 ML18147［10］研究中表明贝伐单抗的二线治疗效果良好，且无论一线是否使用过。可见贝伐单抗在mCRC 的治疗中一线、二线甚至跨线治疗均获益。

目前RAS基因对贝伐单抗疗效预测存在争议。Bencsikova等［11］研究分析并未发现KRAS突变状态对贝伐单抗一线治疗mCRC的疗效有影响。而意大利的一项临床研究则发现KRAS野生型mCRC患者更能从贝伐单抗的治疗中获益，即KRAS野生型mCRC患者是贝伐单抗治疗的最佳人群［12］。

2.2 阿柏西普 阿柏西普对VEGF-A的亲和性是贝伐单抗的100倍［13］，目前多项临床研究证实阿柏西普联合化疗对mCRC患者有良好的疗效。Van Cutsem等［14］研究证实阿柏西普联合FOLFIRI 对mCRC有良好的耐受性和疗效。Pericay等［15］进行的临床研究也表明阿柏西普联合一线改良的 FOLFOX6（modified FOLFOX6，mFOLFOX6）方案明显优于单纯mFOLFOX6 组治疗mCRC，阿柏西普联合一线mFOLFOX6方案组的12个月无进展生存率、总客观缓解率明显高于单纯mFOLFOX6 组。VELOUR的III期临床研究［16］的对象是一线使用奥沙利铂为基础的方案失败的mCRC患者，发现阿柏西普组（阿柏西普联合FOLFIRI）的中位OS、PFS 均较安慰剂组（安慰剂联合FOLFIRI）明显延长，说明在二线治疗中阿柏西普联合FOLFIRI方案治疗mCRC更加可靠。因此阿柏西普联合FOLFIRI方案可用于经奥沙利铂为基础的方案治疗失败的mCRC患者。目前关于阿柏西普疗效的生物学标志物正在探索之中，以实现其对mCRC的精准治疗。

以上论述了EGFR单抗及VEGF单抗主要药物，KRAS突变型mCRC患者不能从EGFR单抗中获益，NCCN指南［17］推荐KRAS突变型mCRC患者一线治疗首选贝伐单抗，那么对于KRAS野生型mCRC患者选哪一种单抗较好尚无定论。另外，两种单抗作用于不同位点，理论上说二者联合应用于mCRC患者的疗效应该更佳。Tol等［18］研究发现双单抗（贝伐单抗+西妥昔单抗）联合化疗组相比一种单抗（贝伐单抗）联合化疗组的具有较好的OS，但PFS明显降低，并且双抗组的3-4级不良反应更多，生存质量评分低于后者，即在一种单抗的基础上加用西妥昔单抗可导致PFS缩短，生存质量降低和不良反应增加。因此两种靶向药物不适宜联用治疗mCRC患者，可能序贯应用更为合理，NCCN指南推荐序贯应用这两种单抗［17］。

2.3 瑞戈非尼 瑞戈非尼作用涉及多个靶点，除VEGFR之外，还对包括 TIE-2、RAF-1、BRAF、BRAFV600、KIT、RET、PDGFR和FGFR在内的多个癌基因和肿瘤微环境激酶具有抑制活性作用，而肿瘤的产生多是以上基因协同作用的结果。2012年FDA批准该药用于治疗既往接受过标准化疗以及抗VEGF、EGFR治疗K-Ras野生型的mCRC患者。目前关于瑞戈非尼疗效的生物学标志正在探索中，期待其对mCRC实现个体化治疗，除了瑞戈非尼外，还有很多新的多靶点药物正在临床试验中。

3 免疫靶向药物

免疫靶向药物主要有纳武单抗、帕母单抗等。二者都是一种完全人源化的靶向PD-1抗体，一项针对复发性实体瘤的初步I期临床试验录入了39例复发的实体瘤患者，包括14例CRC患者，其中一个CRC患者接受了5次3mg/kg纳武单抗治疗，其CR状态维持长达4年［19］。有研究表明帕母单抗疗效与碱基错配修复能力相关，对于修复能力缺陷的肿瘤患者，20周PFS达到78%，而具有修复能力的患者，无1例PFS达到20周［20］。以上一些初步的临床试验表明，免疫治疗也能够对部分mCRC患者有一定治疗效果。目前，多项有关CRC免疫治疗的临床试验正在进行，期待CRC免疫治疗更加完善。

4 左右半结肠靶向治疗的差异

左右半结肠癌在分子特征、致癌机制、临床特征、治疗疗效、生存预后等方面均存在差异，这些差异对于治疗方案的选择有较大帮助。有研究显示，原发于左半结肠癌中，西妥昔单抗对比贝伐珠单抗获得了更长的生存期限，而反之则相反，该现象在FIRE-3，AVF2107研究中得到了证实［21］。西妥昔单抗较之贝伐珠单抗在疗效上受到了左右半结肠不同分子表达特征的影响更明显，从而使得接受西妥昔单抗治疗的患者更加的精准，符合精准治疗的理念。2017 V1版《NCCN结直肠癌诊治指南》将抗EGFR靶向治疗在一线治疗中的使用限制在“仅限于原发瘤位于左侧结肠者［17］，这是新指南重大更新。

5 小结与展望

CRC靶向治疗经历从EGFR单抗、VEGF单抗到多靶点磷酸激酶抑制剂以及免疫靶向的发展，已经取得比较满意临床效果，但是仍有较多未知领域有待研究：各靶点之间的联系、协同如何把握；免疫靶向治疗的不够成熟。要求我们对mCRC患者进行全面的基因检测，力求更精准的靶向治疗。相信未来对mCRC患者的靶向治疗一定会取得更加令人满意的效果。

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