IgG4相关性疾病的模拟和重叠

张 霞，张 文

作者单位：100730 北京， 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科，风湿免疫病学教育部重点实验室

IgG4相关性疾病(IgG4-related disease, IgG4-RD)是一种慢性、系统性疾病，以弥漫性或局灶性器官肿大为主要临床表现，显著特点是血清IgG4水平升高，受累组织中大量IgG4阳性浆细胞浸润，可伴席纹状纤维化、闭塞性静脉炎[1]。随着对该病的认识深入，其诊断标准不断更新完善，不同专业制定了相关的器官特异性诊断标准，包括IgG4相关米库利兹病(Mikulicz disease，MD)、IgG4相关性自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)、IgG4相关硬化性胆管炎(IgG4-related sclerosing cholangitis，IgG4-SC)、IgG4相关性免疫性垂体炎等诊断标准。由于该病为多器官、多系统受累疾病，单一器官受累的诊断标准显然不能反映疾病的全貌。因此，2011年在第一届国际研讨会上日本学者发布了IgG4-RD综合诊断标准，对血清IgG4水平和病理IgG4+浆细胞浸润情况制定了统一量化标准，该标准目前应用最为广泛，可与器官特异性标准相互补充。然而，随着对疾病认识的深入以及血清IgG4水平检测的广泛开展，人们发现了许多临床表现、血清学和病理表现与IgG4-RD相似的疾病，这些疾病模拟IgG4-RD(如肿瘤、感染等)，或与该病存在重叠现象[如抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎(anti-neutrophils cytoplasmic antibody related vasculitis，AAV)、Castleman病(Castleman disease，CD)等)]，需要临床医生高度重视并进行识别。

1 IgG4-RD分类诊断标准的历史

IgG4-RD是一种新近认识的疾病，其诊断标准也经过了器官特异性标准至综合诊断标准的过渡。临床上，由于一些受累部位的组织病理标本获取困难，目前多采用综合诊断标准结合器官特异性诊断标准。

日本学者Yoshida等[2]于1995年提出AIP概念，认为该病的发病与自身免疫有关。 Hamano等[3]于2001年发现血清IgG4水平升高与AIP有关，2002年Pearson[4]最早提出了AIP的诊断标准。Kamisawa等[5]于2003年提出IgG4相关疾病的概念，2011年更新了AIP的标准[6]，该标准涵盖了胰腺影像学、血清IgG4水平、组织病理和糖皮质激素治疗反应4个方面的评估，同年制定了IgG4相关性肾脏疾病[7-8]和IgG4相关性垂体炎诊断标准[9]。IgG4-SC最初延用AIP的诊断标准，于2012年制定IgG4-SC的诊断标准[10]。2009年Shimizu 等[11]发表了IgG4相关MD的诊断标准，2014年Moriyama等[12]提出了更新的MD诊断标准，2015年和2016年分别制定了IgG4相关眼病[13]、IgG4相关性呼吸系统疾病的诊断标准[14]。

目前应用最广泛的、2011年由日本IgG4工作组发表的IgG4-RD综合诊断标准如下[15]：(1)1个或多个器官弥漫性/局限性肿大或肿块；(2)血清IgG4>135 mg/dl；(3)病理组织学检查显示：①大量淋巴细胞、浆细胞浸润和纤维化；②IgG4+/IgG+浆细胞>40%，且IgG4+浆细胞>10个/HPF。符合1+2+3条者为确诊，符合第1+3条者为拟诊，符合第1+2条者为疑诊。此外，诊断IgG4-RD尚需排除受累脏器的肿瘤及其他类似疾病，如干燥综合征、硬化性胆管炎、CD、继发性腹膜后纤维化、肉芽肿性多血管炎、结节病、嗜酸性肉芽肿性血管炎等。

2 IgG4-RD诊断标准的局限性

IgG4相关性疾病的诊断主要依赖临床表现、血清学检查和组织病理学检查。临床表现主要是器官弥漫性或局限性肿大不具有特异性，肿瘤或其他疾病可出现相似表现。血清IgG4升高是IgG4-RD的特征性表现之一，其水平与病情有一定的相关性，但血清IgG4升高可见于其他疾病，如恶性肿瘤、变态反应性疾病、AAV、结节病、慢性感染、结缔组织病等。IgG4>135 mg/dl对IgG4-RD诊断的敏感性和特异性均不理想[16]。目前新的分类诊断标准正在制定中，可能会有特异性和预测性更佳的IgG4水平界值。

IgG4-RD的特征性病理学表现为大量IgG4阳性浆细胞浸润，可伴席纹状纤维化、闭塞性静脉炎以及嗜酸性粒细胞浸润等。然而，在不同受累组织中及在不同疾病阶段上述病理学表现差异较大[14]，如淋巴结、泪腺、唾液腺和皮肤易出现大量IgG4+浆细胞浸润，而胰腺、肺、胆道、肾脏、腹膜后组织中则多为散在性浸润；席纹状纤维化和闭塞性静脉炎在胰腺、胆道和腹膜后病变中多见，却很少见于唾液腺和淋巴结。疾病后期，病灶纤维化增多而浆细胞浸润减少。此外，多中心CD、罗道病、炎性肌纤维母细胞瘤(inflammatory myofibroblastictumor，IMT)、木村病、淋巴增殖性疾病、干燥综合征等受累组织也可出现IgG4+浆细胞浸润。依据IgG4+浆细胞/HPF计数、IgG4+/IgG+浆细胞比例划分IgG4-RD诊断有局限性。

3 IgG4-RD的鉴别诊断(模拟和重叠)

IgG4-RD的鉴别诊断较为广泛，取决于具体的受累部位和临床表现。前面已经提到，许多其他疾病可以模拟IgG4-RD，出现血清IgG4水平升高和受累脏器IgG4阳性浆细胞浸润，因此，在临床表现、组织病理学表现或治疗反应不典型的患者需仔细审视诊断是否正确。近年来发现，临床和病理表现可与IgG4-RD部分重叠的疾病很多，如多中心型CD病、木村病、Rosai-Dorfman病(Rosai-Dorfman disease，RDD)等，在国际相关组织制定的共识中也明确提出，IgG4-RD需排除这些模拟IgG4-RD的疾病。北京协和医院近几年有多个疑难病例都涉及这些问题，因此要给予足够重视。下面介绍几种常见模拟IgG4-RD或临床与之有部分重叠的疾病。

3.1 感染

多种感染，特别是长期慢性感染，包括细菌、病毒、真菌、寄生虫感染时，机体免疫系统在抗感染免疫的同时可以发生血清IgG4升高，甚至组织中IgG4+浆细胞浸润[17]，临床上与IgG4-RD难以鉴别。疑诊IgG4-RD的患者出现以下表现时应高度重视感染的可能：反复发热(>38 ℃)；糖皮质激素治疗[≥0.6 mg/( kg·d)]无改善；C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)升高5倍以上；影像学检查提示感染的可能，如有坏死、空洞、分隔性的腹部或盆腔积液；组织病理学检查显示坏死、中性粒细胞浸润、找到病原菌；有其他病原体感染的证据，如梅毒、细菌、真菌等。此外，抗感染治疗有效等也可作为鉴别要点。

3.2 肿瘤

IgG4-RD患者发生肿瘤的风险高于一般人群[18]，同样，有肿瘤病史的患者出现IgG4-RD的风险增加[19]。已发现多种肿瘤与IgG4-RD可相互模拟，如IMT[20]、淋巴瘤[21]、多中心Castleman病[22]等，需进行详细的病理学检查，包括形态学分析(细胞异型性、淋巴滤泡形态)、免疫组织化学检查[如人活化素受体样激酶1(human activator steroid kinase 1，ALK1)、C-Ros癌基因1(C-ros oncogene 1，ROS1)]加以鉴别。

2012年笔者报道淋巴瘤模拟IgG4相关疾病一例[23]，诊治经过提示：(1)诊断IgG4-RD需与恶性肿瘤相鉴别；(2)肿瘤患者也可以临床模拟IgG4-RD，包括血清IgG4亚类升高、组织中IgG4+浆细胞浸润和纤维化；(3)拟诊IgG4-RD的患者如果治疗反应不佳应重新考虑是否存在肿瘤等疾病模拟。

IgG4-RD患者可并发炎性假瘤(inflammatory pseudotumor, IgG4-IPT)，此时需要与IMT相鉴别。IMT为由分化的肌纤维母细胞性梭形细胞组成的、常伴大量浆细胞和/或淋巴细胞的一种间叶性肿瘤，其病理改变可表现出诸多IgG4-RD的特征[24]，有学者提出两者鉴别的要点有以下几方面，满足以下条件则支持IgG4相关性IPT：(1)组织中淋巴细胞和浆细胞>120/HPF；(2)异型性细胞<3个/HPF；(3)IgG4+浆细胞>60个/HPF；(4)IgG4/IgG>50%，反之则支持IMT。当然，病理诊断受取材部位、是否治疗等因素的影响，因此需结合临床判断。此外，免疫组织化学染色ALK阳性支持IMT的诊断。

CD是一类包括血液、肿瘤、风湿病和病毒感染等多种临床、病理特征交错的疾病，CD分为单中心性(UCD)和多中心性(MCD)，特发性MCD(idiopathic MCD，iMCD)指HHV-8病毒检测阴性的MCD，包括透明细胞型、浆细胞型和混合型，其中浆细胞型CD与IgG4-RD临床上有许多相似之处，如多发淋巴结肿大、受累淋巴结或器官中大量浆细胞浸润、部分CD患者血清IgG4升高。部分IgG4-RD患者淋巴结受累的病理类型中也表现为CD。因此，血清中IgG4升高以及组织中IgG4+浆细胞浸润的浆细胞型CD与IgG4-RD之间的关系目前在国际学术界尚有争议，还有待进一步区分。2017年发表的MCD国际诊断指南中也提出，诊断iMCD需要排除其他存在“CD样LN”的病例[25]。

总之，疑诊IgG4-RD的患者临床上出现以下情况时需警惕肿瘤的可能：(1)病情进展较快；(2)无法解释的白细胞或血小板减低；(3)影像学受累器官病变范围超越该器官范围，或有其他征象高度提示肿瘤可能；(4)非门脉高压性脾大(>14 cm)；(5)组织病理学检查可见细胞异型性、免疫组化单一表型、轻链沉积、以及其他肿瘤特征者。

3.3 高嗜酸性粒细胞血症

IgG4-RD易并发变态反应性疾病及血嗜酸性粒细胞增多，部分患者可见受累组织嗜酸性粒细胞浸润，需与其他导致嗜酸性粒细胞增多的疾病如Kimura病、原发性高嗜酸性粒细胞综合征或继发性高嗜酸性粒细胞综合征(如肿瘤、药物、寄生虫病、变态反应性疾病等)相鉴别[26]。对于外周血嗜酸性粒细胞过高(>3×109/L)者，特别是受累器官表现不典型者诊断IgG4-RD应慎重。

3.4 ANCA相关性血管炎

AAV和IgG4-RD均可导致全身多器官受累，部分AAV患者血清IgG4水平升高，受累组织IgG4+浆细胞浸润，二者鉴别存在一定困难，需结合临床和病理学评估[27]。AAV表现为侵蚀性鼻窦病变、肺部病变(表现为结节空洞)、新月体性肾小球肾炎，唾液腺病变及腹膜后纤维化不常见，而IgG4-RD为非侵蚀性鼻窦病变和间质性肾炎，极少数可出现膜性肾病；肺部病变表现为结节、磨玻璃样、肺间质病变，免疫荧光检测发现ANCA阳性结果的同时，用ELISA法证实髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)-或PR3-ANCA阳性，对诊断AAV相对特异；AAV的受累组织中可见中性粒细胞浸润、血管炎、纤维素样坏死、肉芽肿性炎症、新月体性肾小球肾炎。近期有报道AAV患者并发IgG4-RD，表现为泪腺肿大、腹膜后纤维化以及腹主动脉周围炎等，作者提出AAV并发IgG4-RD为一种新的重叠综合征[27]，两者之间的关系还有待进一步探讨。

3.5 Erdheim-Chester病

Erdheim-Chester病(Erdheim-Chester disease，ECD)患者可有皮肤、垂体、鼻窦、肺、腹膜后等多系统受累表现，血清IgG4升高，模拟IgG4-RD特征[28]，但大多数ECD患者有长骨硬化，组织病理学检查发现大量CD1a和S-100蛋白阴性泡沫样组织细胞浸润，基因检测发现BRAF V600E突变。因此，疑诊IgG4-RD患者如有长骨病变时应与ECD进行鉴别。

3.6 RDD

RDD又称窦组织细胞增生伴巨大淋巴结病(sinus hisliocytosis with massive lymphadenopathy，SHML)，是一种良性淋巴组织增生性疾病，以淋巴结受累为主，也可有淋巴结外多器官受累。结外受累可模拟IgG4-RD特征，表现为脏器的肿胀、硬化，辅助检查可出现血清IgG4升高，甚至病理学检查也有IgG4+的浆细胞浸润，易误诊为IgG4-RD[29]。典型病理学表现为巨噬细胞(CD14+、 CD1a-、S100+/-、CD68+)胞质内存在正常外观的淋巴细胞(伸入运动)，组织病理学显示IgG4 数目及IgG4/IgG比值为临界值，席纹状纤维化、闭塞性静脉炎、嗜酸性粒细胞浸润等IgG4-RD特征性病理改变少见。以往认为RDD和IgG4-RD可以并存，目前则更倾向于依赖病理特点可将IgG4-RD与RDD区分[30]。2017年北京协和医院王立等[31]报道了6例RDD模拟IgG4-RD患者，认为RDD在临床表现和实验室检查上虽可出现与IgG4-RD类似的表现，但目前证据从临床病程、病理特点、预后等方面进行差异分析后更倾向于两者并不属于同一疾病谱，诊断IgG4-RD需排除RDD。鉴别时需注意血清IgG4水平及其与其他亚类的关系，病理学检查除关注IgG4+浆细胞的数目和比值外，还需注意有无IgG4-RD特征性的席纹状纤维化、阻塞性静脉炎等表现及免疫组织化学中S100等组织细胞染色阳性及伸入现象，必要时须与病理科医生及时沟通和讨论，以从病理表现上鉴别RDD与IgG4-RD。

综上所述，当患者具有以下表现者不支持IgG4-RD:(1)临床方面：以反复非感染性发热(>38 ℃)为突出表现，或糖皮质激素治疗(≥0.6 mg/( kg·d))4周后临床表现、血清学表现及放射学表现无改善；(2)实验室检查方面：无法解释的白细胞或血小板数目或比例降低，外周血嗜酸性粒细胞过高(>3×109/L)，PR3或MPO- ANCA、抗SS-A 或SS-B、抗 dsDNA、RNP 或Sm抗体、抗线粒体抗体(anti-mitochondrial antibo-dies，AMA)、Scl-70等测定阳性，或冷球蛋白血症；(3)影像学方面：发现肿块、坏死、空洞、出血、血管丰富或外凸的肿块、分隔性腹盆腔积液等，或4～6周内快速进展的病变不能排除感染或肿瘤；少见部位受累，脑、骨骼、关节、胃肠道、肝脏、子宫、卵巢、输尿管、膀胱或前列腺的局部病灶而无其他IgG4-RD器官受累，如长骨骨干多灶性骨硬化病灶提示脂质肉芽肿病(Erdheim-Chester disease，ECD)、非门脉高压性脾大(>14 cm)；(4)病理学方面：细胞异型性、免疫组织化学检测单一表型、轻链沉积者需考虑肿瘤；免疫组织化学检测ALK1或ROS1阳性提示IMT，S100阳性巨噬细胞伸入提示RDD；可见大量中性粒细胞浸润、坏死性血管炎、带状坏死病变、肉芽肿改变。

IgG4-RD是一种异质性很强的疾病，也是容易被肿瘤、感染等所模拟的疾病。2011年国际诊断标准是目前使用最广泛的IgG4-RD诊断标准，但该标准的特异性尚不理想，目前国际上正在进行相关标准的更新，期待特异性更强的诊断标准发布。