脑小血管病研究进展

惠婉璐，王慧玲

（内蒙古医科大学第三附属医院神经内科，内蒙古 包头 014010）

1 概 述

CSVD是各种病因导致的颅内小动脉、微动脉、毛细血管和小静脉病变，从而引起一系列临床、影像及病理变化的综合征。临床表现为卒中和脑白质疏松综合征，卒中最常见为腔隙性综合征，导致运动性偏瘫、感觉性卒中、共济失调轻偏瘫、构音障碍—手笨拙综合征等。脑白质疏松综合征表现为不同程度的认知功能障碍，是造成老年人肢体功能障碍及痴呆的常见原因，是导致老年人死亡的主要因素。因此CSVD已成为国内外研究热点。

2 危险因素

不可控危险因素：年龄：国外有研究发现2/3的年龄＞65岁老年人存在CSVD。WMH患病率随年龄增长逐渐增加，头颅MRI显示CMB人群发生率为24%，60～69岁人群为17.8%，年龄≥80岁的老人为38.8%[1]。性别：女性比男性更易患CSVD，可能是由于雌激素可降低血脂，减少动脉硬化，而女性绝经后雌激素分泌减少，保护机制减弱，从而增加脑卒中风险。

3 可控危险因素

高血压：研究表明高血压是脑小血管病的独立危险因素[2]，长期血压增高可使颅内血管自动调节压力的作用减弱，血管脆性增加，引起小血管分布区域的缺血性改变[3]。长期高血压使血管调节能力减弱，加之频繁的血压波动，使血压调节作用更弱，加重了LI及WMH。高同型半胱氨酸：高浓度的Hcy可损害血管壁，形成斑块，使管腔狭窄或阻塞，导致动脉粥样硬化。陈建媚[4]、何昕等[5]研究认为Hcy及hs-CRP为CSVD发生的相关因素，并且Hcy升高是早期认知功能障碍的重要表现。高血脂：脂质代谢紊乱是CSVD的危险因素，其中又以LDL水平增高危害最大，临床上可通过控制LDL水平预防CSVD[6]。尿酸：姜磊[7]等研究表明在高龄高血压患者中，尿酸水平增高是脑白质变性的危险因素之一。尿酸与信息处理速度下降、执行功能障碍之间存在强关联，尿酸水平越高，认知功能障碍越严重。

4 发病机制

关于CSVD的发病机制尚不能明确，可能与脑低灌注、内皮功能障碍、BBB破坏、遗传等因素有关[8]。

奥血脂

脑部灌注减少可减少葡萄糖、氧和营养物质对神经系统的供应，致神经元衰竭或死亡，引发CSVD。日本学者发现CMB数量的增加与脑白质损伤的体积相关，这与CSVD患者的深部脑白质慢性缺血有关[9]。进一步说明脑慢性缺血可致CSVD。

内皮功能障碍也是导致CSVD患者脑血管结构和功能改变的关键环节，可能与患者管壁内皮细胞破坏、肌细胞衰竭引起的脑血流量下降、内皮功能激活能力受损有关[10]。血脑屏障（BBB）可阻挡病原微生物及大分子物质进入脑组织。一项研究发现BBB渗透性的增加导致了WMH的总负担加重，提示BBB渗透性参与了CSVD脑损伤的病理生理过程。既往对单基因遗传的CSVD做了大量研究发现，约5%的CSVD患者存在遗传倾向，但目前更多的学者认为CSVD是多因素导致的疾病。

5 影像学分型

CSVD的MRI包括新发皮层下小梗死，血管源性腔隙、脑白质病变（WMH），脑微出血（CMB），血管周围间隙（PVS）。新发皮层下小梗死MRI上表现为轴位直径≤15 mm，冠状位≥20 mm的圆形或卵圆形病灶。超早期小梗死可结合DWI呈现的高信号进行判断[11]。在发生约10天后，病灶可能转变为空洞或T2WI上的高信号，甚至不能与正常脑组织区分[12]。血管源性腔隙常位于基底节区、侧脑室旁和半卵圆中心，在DWI上新发的LI呈高信号，T1WI呈低信号而T2WI和FLAIR像上呈高信号病灶。而对＜5 mm的梗死灶密度与脑组织无显著差异，并与脑白质点状脱髓鞘难区分。现研究认为7T场强MRI比1.5T甚至3T MRI更敏感，可提供更多微细结构信息，故7T场强MRI对LI更易现像[13]。脑白质病变：在MRI上多呈双侧对称，在T1WI上呈等信号或低信号，在T2WI上为高信号，且无腔隙，故也有脑白质高信号之称。目前常用Fazekas评分评价WMH的严重程度，共分4级，分级越高，病变越严重。脑微出血：在SWI上表现为直径2～5 mm、均质边界清楚的圆形或卵圆形环绕着脑实质的信号缺失灶，一般不超过10 mm。好发于皮质及皮质下、基底节、丘脑及脑干、小脑，大多数患者可出现在脑内的多个部位[14]。7T场强MRI比3T对血和铁沉积更为敏感，但也因其“高光溢出效应”而高估CMBs的大小[15]。血管周围间隙（PVS）：在MRI所有序列上的信号与脑脊液相同，多呈圆形或卵圆形。研究表明无论在老年人、轻度脑卒中患者还是LI患者中，随年龄增长，扩大的血管周围间隙数量增加[16]。

6 临床表现

脑卒中：CSVD所致的脑卒中与大血管所致不同，主要表现为腔隙性综合征，症状及体征一般较轻，短期预后较其他类型脑卒中相对较好，但仍有20%-30%患者在起病数小时或数天内病情进一步加重。且大部分幸存者伴有不同程度的神经功能损伤、认知功能障碍甚至痴呆，预后并不乐观。

认知功能障碍：多数CSVD患者发病后伴有不同的认知功能障碍。这是由于脑小血管发病后会直接引起血运不足，影响支配的靶器官、靶组织供血，产生相应的临床症状，导致患者出现认知功能障碍。主要表现为注意力、执行功能、信息处理速度、语言功能减退。LI及WMH被认为是最易导致认知功能障碍的血管性因素，LI病灶的部位、数目及体积不同所致的认知功能障碍程度不同。胡明[17]指出，额叶LI与记忆力障碍相关，内囊后脚LI与执行功能相关，丘脑前部LI与遗忘相关，而基底节区与额叶、颞叶有着广泛且复杂的纤维联系，受损后即表现出执行、语言等多种损伤。而LI总数及体积同样是认知功能障碍的独立预测因素。WMH患者认知功能障碍则以执行力和信息加工速度受损最为明显。黄斌[18]等对80例CSVD引发脑白质疏松的患者使用MMSE及MocA进行认知功能评估，经分析发现，评分越低，认知功能受损越严重。微出血与认知功能损害也存在相关性，武建朝[19]等对120例CSVD患者进行研究发现认知功能损害严重的患者，CMBs数目明显增多。

帕金森样症状：主要症状为步态异常，包括步态缓慢、步幅缩小、运动迟缓、平衡障碍。还可表现为铅管样肌张力增高，一般无震颤。多数可伴尿失禁。位于脑深部的CMBs与步态障碍有相关性，推测可能是由于CMBs对白质微结构造成损害，从而影响到与步态相关的脑区和环路的正常功能，从而影响步态表现。

7 治 疗

二级预防：二级预防以降压、抗栓、调节血脂为主[20]。降压建议选用减少血压变异性的药物，如钙离子拮抗剂及肾素血管紧张素系统阻断剂，前者可减少血压变异性和抗动脉粥样硬化，后者则可减少体位变化过程中的血压变异。SPS3研究显示，血压目标值控制在＜130 mmHg，脑卒中复发率明显下降，颅内出血发生率也降低。但在临床治疗中仍需结合患者个体情况酌情选择降压药物。抗血小板治疗是改善脑血管循环的主要措施之一。对CSVD导致的急性LI，指南推荐以阿司匹林单药治疗为主，也可单用氯吡格雷或西洛他唑。但并不推荐双联抗血小板治疗。SPS3研究发现，长期联合服用阿司匹林和氯吡格雷，与阿司匹林单药治疗相比反而增加了颅内出血发生率。临床上选用他汀类药物来改善患者血脂水平，从而改善认知功能障碍。他汀类药物可增加肝细胞膜上LDL受体的数量和活性，使血浆中大量的LDL被摄取，使血浆中LDL-C下降。此外，他汀类药物还具有抗血小板、抗炎性反应和增加内皮功能作用。

溶栓治疗：CSVD导致的急性缺血性卒中治疗原则与其他原因导致的急性卒中相一致，主要是急性期溶栓治疗，一般使用重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）。但溶栓后的出血风险需关注。Shoamanesh A等[21]研究显示，颅内有多发微出血的患者接受静脉溶栓治疗后有发生脑出血的风险。Willer等研究发现伴WMH的急性脑卒中患者静脉溶栓后出血率明显升高。但由于溶栓治疗的获益较大，目前并不将严重WMH、CMBs视为急性缺血性卒中的溶栓绝对禁忌证。

认知功能障碍治疗：CSVD导致的认知功能障碍目前还没有FDA批准的治疗药物，但研究认为治疗阿尔茨海默病或其他类型痴呆的药物如胆碱酯酶抑制剂可以用于CSVD认知功能障碍的治疗。此外，二氢吡啶类钙离子拮抗剂如尼莫地平具有易通过血-脑屏障，抑制细胞内钙外流，改善大脑血流量和脑灌注等优点，从而起到改善认知功能的作用。

8 展 望

近年，脑小血管病的发生率日益增高，但至今关于CSVD的早期诊断、预防及治疗仍缺乏依据，故针对CSVD的研究仍需要继续努力。相信未来可以找到特异性高、易于临床应用的诊断指标、有效预防策略及治疗措施，提高老年人的生活质量，减轻社会及家庭负担。