皮质脊髓投射对触觉和神经病理性疼痛触诱发痛的调控机制

目前的躯体感觉模型强调：信息由初级感觉神经元传入脊髓，然后再向上传入大脑。人们普遍认为心理对感觉的影响主要是发生于大脑。然而通过脊髓的感觉传入是否直接接受大脑皮层自上而下的调控？传统上将皮质脊髓束(corticospinal tract, CST) 视为主要的运动通路，本研究发现，一部分源自初级 (S1) 和次级躯体感觉皮层 (S2) 的皮质脊髓神经元 (CSNs)，能够通过CST轴突直接支配脊髓背角，调控触觉和触诱发痛。实验证据如下：（1）切断双侧下行CST，明显降低小鼠对动态和静态轻触觉反应，明显降低对低阈值机械刺激的反应，但不影响对伤害性热刺激和伤害性机械刺激的反应。这种触觉灵敏度的缺陷，与CST轴突末端和低阈值机械感觉传入神经共同终止在脊髓III-V层这一发现相互印证。（2）采用逆行示踪的方法证明，S1下肢区以及少部分S2的神经元，其CST轴突中止在脊髓III-V层。选择性敲除这部分CSNs，小鼠表现出类似切断CST的症状：轻触觉缺失、伤害性反应正常。小鼠SNI术后表现出明显的静态触诱发痛和动态触诱发痛。选择性敲除这部分CSNs，SNI小鼠的触诱发痛明显降低。暂时性的沉默这部分神经元也能够消除SNI小鼠的机械触诱发痛；而光遗传激活S1/S2中的CSNs，则会加重SNI小鼠的触诱发痛。以上结果表明，投射到脊髓背角深层的躯体感觉皮层CSNs，既参与生理条件下的触觉，又参与神经病理性疼痛触诱发痛。（3）采用在体钙成像发现，触觉刺激增加S1中CSNs的钙信号。同一只小鼠在SNI术后，触觉刺激对钙信号的增加更为明显。这些结果说明，神经病理性疼痛情况下，脊髓-皮层-脊髓环路出现敏化 (a spinal-cortical-spinal sensitization loop)。（4）在SNI术后给予触觉刺激，在CST完整的情况下，能够直接激活脊髓III-V层的投射神经元，并间接激活脊髓I层的投射神经元。（5）脊髓背角深层的CCK阳性神经元，能够直接被CST和Aβ纤维共同激活。选择性敲除腰部脊髓中的CCK阳性神经元，也出现同切断CST类似的行为反应，即正常小鼠表现出触觉反应缺陷，SNI小鼠的机械触诱发痛减轻。此外，敲除CCK阳性神经元，使得SNI小鼠被触觉激活的脊髓背角c-Fos阳性神经元的数量明显下降。综上所述，皮质脊髓投射对触觉和神经病理性疼痛触诱发痛的产生非常重要。