神经病理性疼痛治疗的新靶点：Cav3.2 T型钙离子通道

刘风雨 万 有

（北京大学神经科学研究所，北京100083）

外周神经损伤引起的神经病理性疼痛很常见，危害严重，是神经科学研究的重点和前沿。神经病理性疼痛的发病机制非常复杂，包括外周敏化和中枢敏化机制。我们实验室早在2011年提出“急性疼痛早期治疗”的理念，即外周神经损伤后早期的外周敏化（如异位放电）不仅是早期急性痛的重要原因，而且这些异位放电不断轰击脊髓背角等中枢部位，诱发中枢敏化，成为神经病理性疼痛后期维持的重要机制。早期阻断异位放电，可以阻断疼痛由急性期向慢性期的转变，有效阻止神经病理性疼痛的发生。临床医生应尽早治疗神经损伤后的急性痛，越早治疗，病人越早康复，无需忍受慢性神经病理性疼痛的折磨[1,2]。

问题来了，应当如何来阻断早期的异位放电呢？簇状放电是异位放电主要类型。簇状放电产生的“起搏器”包括：超极化激活环核苷酸门控阳离子(HCN)通道和T型钙离子通道。我们前期的工作已经证明，HCN通道参与异位放电[3,4]。近年来，我们实验室重点关注T型钙离子通道在外周敏化中的作用。

一、在受损伤神经的胞体及残端，Cav3.2通道表达显著增加

T型钙离子通道属于低电压激活钙离子通道，在接近神经元静息电位时开放，参与神经元动作电位的后去极化电位以及膜电位振荡，影响神经元兴奋性。T型钙离子通道有三种亚型：Cav3.1、Cav3.2和Cav3.3。以往研究表明，在外周痛觉传导通路中，Cav3.2亚型含量最丰富，主要表达于中小直径背根神经节(dorsal root ganglion, DRG)神经元。因此，我们深入研究Cav3.2 T型钙离子通道。

外周神经损伤后早期，受损伤的神经元（约30%）出现明显的Cav3.2通道“环状”上膜现象，同时-85 mV和-95 mV的后去极化电位明显增加，说明Cav3.2通道的表达和功能均增加，并且这种增加主要发生在中直径神经元。DRG局部给予T型钙通道的阻断剂，可以明显降低异位放电频率。蛛网膜下腔给予Cav3.2反义寡核苷酸能明显缓解痛行为。另外，在受损伤的残端，Cav3.2通道含量也明显增加[5]。

二、相邻未损伤神经的胞体及残端，Cav3.2通道表达轻度增加

在神经损伤后，不仅受损伤的DRG神经元和神经纤维内部特性发生改变，相邻未损伤的DRG神经元和神经纤维也参与外周敏化的机制。在未受损伤的神经元（约15%），Cav3.2通道也出现“环状”上膜现象，并且T型钙电流密度增加，说明Cav3.2通道的表达和功能也增加[6]。在邻近未受损伤的神经纤维，Cav3.2通道含量也增加，参与外周纤维的敏化。邻近未损伤神经纤维旁给予T型钙通道的阻断剂，明显缓解神经病理性疼痛[7]。

三、神经病理性疼痛治疗的临床启示

虽然Cav3.2通道不仅参与受损伤神经的外周敏化，也参与未受损神经的敏化，但在时程和表达量上存在区别。受损伤的DRG神经元和神经纤维，Cav3.2通道增加的更早(1 d～3 d)、增加的幅度更大（约30%）。相比而言，未受损伤的DRG神经元和神经纤维，Cav3.2通道增加的晚(14 d)、增加的幅度小（约15%）。此结果提示：①神经损伤后的早期，Cav3.2通道参与损伤神经的外周敏化，早期使用Cav3.2通道阻断剂，可以阻断疼痛由急性期向慢性期的转变，有效阻止神经病理性疼痛的发生。②神经损伤后的中晚期，Cav3.2通道参与未损伤神经的外周敏化，使用Cav3.2通道阻断剂，可以缓解神经病理性疼痛的发展。

但是，目前尚缺乏Cav3.2通道特异性的阻断剂。因此，尽早开发毒副作用小的Cav3.2通道亚型特异性阻断剂，开发不同剂型的阻断剂（如口服片剂、皮肤贴剂等），或在基因水平阻止该通道的表达，将是一种理性的神经病理性疼痛的治疗方法。

四、结论

神经损伤后的早期使用Cav3.2通道阻断剂，可以阻断神经病理性疼痛由急性期向慢性期的转变，有效阻止神经病理性疼痛的发生。神经损伤后的中晚期使用Cav3.2通道阻断剂，可以缓解神经病理性疼痛的发展。这项研究，为临床上从Cav3.2 T型钙离子通道的视角开发神经病理性疼痛镇痛药提供新靶点。

[1] 万有, 刘风雨. 急性疼痛早期治疗的必要性. 中国疼痛医学杂志, 2011, 17(1):2 ～ 5.

[2] Sun Q, Tu H, Xing GG, et al. Ectopic discharges from injured nerve fibers are highly correlated with tactile allodynia only in early, but not late, stage in rats with spinal nerve ligation. Exp Neurol, 2005, 191(1):128 ～ 136.

[3] Sun Q, Xing GG, Tu HY, et al. Inhibition of hyperpolarization-activated current by ZD7288 suppresses ectopic discharges of injured dorsal root ganglion neurons in a rat model of neuropathic pain. Brain Res, 2005,1032(1-2):63 ～ 69.

[4] Jiang YQ, Xing GG, Wang SL, et al. Axonal accumulation of hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated cation channels contributes to mechanical allodynia after peripheral nerve injury in rat. Pain, 2008,137(3):495 ～ 506.

[5] Kang XJ, Chi YN, Chen W, et al Increased expression of Cav3.2 T-type calcium channels in damaged DRG neurons contributes to neuropathic pain in rats with spared nerve injury. Mol Pain, 2018,14:1744806918765808.

[6] Liu QY, Chen W, Cui S, et al. Upregulation of Cav3.2 T-type calcium channels in adjacent intact L4 dorsal root ganglion neurons in neuropathic pain rats with L5 spinal nerve ligation. Neurosci Res, 2018, pii: S0168-0102(18)30049-X.

[7] Chen W, Chi YN, Kang XJ, et al. Accumulation of Cav3.2 T-type calcium channels in the uninjured sural nerve contributes to neuropathic pain in rats with spared nerve injury. Front Mol Neurosci, 2018, 11:24.