心力衰竭与脑啡肽酶的研究进展

黄樱硕，孙颖

(首都医科大学附属北京友谊医院医疗保健中心心血管内科，北京100050)

心力衰竭(heart failure，HF)是一种复杂的临床综合征，是各种器质性心脏病的终末阶段。根据病理生理特点及射血分数的不同，HF可分为射血分数减少心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)和射血分数保留心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)[1]，以及欧洲指南新提出的独立于上述两种心力衰竭的新分类——射血分数中间范围心力衰竭(heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF)[2]。脑啡肽酶(neprilysin，NEP)能够降解多种血管活性肽，参与HF的病理生理过程。近年来，血管紧张素脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI)治疗HFrEF取得了巨大进展，但针对HFmrEF与HFpEF仍缺乏有效的治疗。本文对HF与NEP的研究进展作一综述。

1 NEP概述

NEP是一种属于M13含锌金属肽酶家族的90～110 kDa大小的质膜糖蛋白，也称为神经内分泌肽酶、CD10、普通型急性淋巴细胞白血病抗原(common acute lymphoblastic leukemia antigen，CALLA)以及神经内分泌肽酶24.11。NEP广泛表达于人体的肾脏、肺、脑、内皮细胞、血管平滑肌细胞、心肌细胞、成纤维细胞、中性粒细胞以及脂肪细胞等多个部位[3]。

由于NEP能够降解的肽类众多，因此与不同底物结合的催化部位大小及形态有所不同，从而保证在广谱的作用底物中催化特定的肽类。NEP内的结合位点并不多样，但针对每一底物都可能是对此种底物最优化的；NEP与各种底物的亲和力也有所不同：亲和力最高的是心房利尿钠肽(atrial natriuretic peptides，ANP)、C型利尿钠肽(C-type natriuretic peptides，CNP)、血管紧张素Ⅰ和血管紧张素Ⅱ，亲和力最低的是脑钠肽(B-type natriuretic peptides，BNP)、内皮素-1和缓激肽。

2 NEP在HF中的病理生理作用

NEP能够催化多种血管扩张肽类的降解，包括尿钠肽、血管紧张素Ⅱ、缓激肽、P物质、肾上腺髓质素和内皮素-1等，但其作用均十分复杂，而且所降解的血管活性肽具有相反的生理作用(利尿钠肽和缓激肽均为舒血管作用，血管紧张素Ⅱ和内皮素-1均为收缩血管作用)[4]。NEP并不直接作用于N末端B型利尿钠肽前体(N-terminal-pro B-type natriuretic peptides，NT-proBNP)，因为后者并非NEP作用的底物[5]。

NEP能够增加有活性的利尿钠肽，利尿钠肽信号通路通过跨膜受体鸟苷酸环化酶增加蛋白激酶G(protein kinase G，PKG)活性，发挥抗纤维化、抗心肌肥厚以及松弛心肌的作用[6]。因此，抑制NEP：一方面能增加心肌循环鸟苷酸3’5’单磷酸以增加利尿钠肽的量，从而刺激利尿、促进尿钠排泄以及血管舒张，减少心脏肥厚，还有额外的抗纤维化和抗交感效应[7]；另一方面，NEP参与血管紧张素Ⅱ的降解，抑制NEP可增加循环中血管紧张素Ⅱ的水平，从而拮抗利尿钠肽对HF的益处。

由于并无证据支持单独抑制NEP可治疗HF，已有研究均联合使用肾素血管紧张素醛固酮系统抑制剂。奥帕曲拉(omapatrilat)是一种联合抑制NEP、氨肽酶和血管紧张素转化酶的药物，由于可增加低血压及血管性水肿等风险未能进一步推广[8]。沙库巴曲/缬沙坦，即LCZ696，是目前已在欧洲美国上市的ARNI，由于阻断了血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体和抑制了NEP，同时减少了血管性水肿的风险，在HF尤其是HFrEF的治疗中取得了瞩目的成果[9]。

3 NEP与HFrEF的研究

Antoni[10]的研究是首个针对较大规模HFrEF人群进行测量循环中NEP的观察性研究，进行了4.1年随访，1069例入选患者的中位NEP为0.642(0.385～1.219)ng/ml，并且NEP与年龄具有虽然很弱但是很显著的相关性(r=0.16，P<0.001)，且NEP与NT-proBNP、左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)分级无相关性。随访中NEP水平与心血管死亡或HF住院的一级终点相关，在包含NT-proBNP的多变量分析中，NEP仍为心血管死亡及HF住院的复合一级终点的独立危险因素，但不与全因死亡相关。研究结果证明，NEP同其他HF的生化标志物一样，可用于HF的危险分层。但可能由于NT-proBNP并不是NEP的直接作用底物，故在该研究中二者并无直接相关性。

早期的OVERTURE研究[8]比较了奥帕曲拉(一种血管紧张素转化酶/脑啡肽酶双重抑制剂)与依那普利相比对减少HFrEF终点事件的影响(5770例，随访14.5个月)，一级终点为死亡及HF住院，结果表明奥帕曲拉在减少一级终点上并不优于依那普利，而且由于低血压和头晕等多种不良反应发生率较高，该药物被撤回。

PARADIGM-HF研究是目前在HFrEF人群(LVEF≤40%)中应用ARNI(沙库巴曲/缬沙坦)治疗获益的最大规模的随机对照双盲临床研究[9]。对8442例患者随访27个月后，与单用依那普利相比，应用沙库巴曲/缬沙坦可有效减少心血管死亡、HF住院和全因死亡，提高生活质量，且药物耐受性较好[11]。

4 NEP与HFpEF的研究

在慢性HF中，将近50%为HFpEF[1]，随着年龄增长其发生率逐渐增多[12]。HFpEF是一种机制复杂的异质性疾病，总体病死率和收缩功能不全的HF一样严重[13]。其病理生理机制尚不十分明确，目前已知包括：左室充盈压增加、左室松弛受损、左房功能受损和血管僵硬度增加等[14]。

PARAMOUNT试验[9]是一项随机双盲对照的多中心研究，比较了沙库巴曲/缬沙坦和缬沙坦单独治疗在LVEF>45%和NT-proBNP升高的301例HF患者中的差异，治疗12周时，同缬沙坦治疗组相比，沙库巴曲/缬沙坦治疗组的NT-proBNP的降低更加显著(P=0.005)，在治疗36周时，沙库巴曲/缬沙坦组的NT-proBNP水平仍低于基线水平，但组间差异并无统计学意义(P=0.20)。沙库巴曲/缬沙坦组在36周时左房直径显著减小，并表现出改善NYHA分级的趋势。

一项小规模(n=144)的对于HFpEF人群中循环NEP与HF预后的观察性研究[15]表明，NEP水平与HF住院或死亡均无明显相关性，并且与左室充盈压或心肌纤维化程度均无明显相关性。该研究是首个针对HFpEF人群测量循环NEP的研究，入院者平均年龄为72岁，女性偏多(65%)，合并慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)比例较高(32%)，研究者认为右心功能不全或肺血管疾病可能影响了NEP对HFpEF预后的评估价值。与此研究结果相反，在包含184例HFpEF患者的亚组研究中发现[16]，NEP水平对心血管死亡或HF住院的联合一级终点(HR=1.28，95%CI1.06～1.54，P=0.01)和心血管死亡的单独终点(HR=1.31，95%CI1.04～1.65，P=0.02)均具有预测价值。两个研究结果的迥然不同与入选标准、检测NEP方法的差异有关：后者HF入选标准更加宽泛，而前者的排除标准和限制更加严格；后者检测的是血清NEP，前者检测的则为EDTA抗凝血浆中的NEP，两个研究的NEP中位水平分别为748和2862 pg/ml，差异较大。由于目前的研究结果难以一致，NEP在HFpEF人群的预测价值还有待更多的数据支持。

PARAGON-HF研究[17]是一项大规模的比较沙库巴曲/缬沙坦和单用缬沙坦的Ⅲ期临床试验，计划入选4300例HFpEF患者，随访57个月，比较心血管死亡及HF住院终点事件的差异，该试验仍在进行中。该研究结果将为沙库巴曲/缬沙坦的临床应用提供更多的证据。

5 指南推荐

2016年欧洲HF指南[2]指出，在有症状的HFrEF患者(NYHA Ⅱ～Ⅳ级)中，对于经过血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting anzyme inhibitior，ACEI)、β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂充分治疗后仍有症状的非卧床患者，推荐使用ARNI(沙库巴曲/缬沙坦)替代ACEI，以降低HF住院和死亡风险(Ⅰ类B级)。

2016美国心脏病学会基金会/美国心脏学会(American College of Cardiology Foundation/American Heart Association，ACCF/AHA)指南更新[18]推荐与欧洲指南有所不同，指南推荐肾素-血管紧张素系统抑制剂[血管紧张素转化酶抑制剂(angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB)或ARNI]联合β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂治疗用于慢性HFrEF患者；对于NYHA Ⅱ或Ⅲ级的能够耐受ACEI或ARB的慢性有症状的HFrEF患者，推荐以ARNI替换ACEI或ARB，以进一步降低发病率和死亡率[18](均为Ⅰ类推荐)。此推荐不同于欧洲指南在充分治疗后再进行替代，而是推荐开始治疗即可联合应用，因此美国指南的推荐较欧洲指南更为积极，也符合PARADIGM-HF研究的结果。

2016年欧洲HF指南[2]提出了HFmrEF的概念，HFmrEF的LVEF值在40%～50%之间，主要具有轻度收缩功能受损及舒张功能不全的特点。有研究表明住院HFmrEF患者的短期死亡风险与HFpEF患者相似，临床特点也更为接近[19]，但猝死及心血管死亡风险增高[20]。2016欧洲指南[2]认为，由于一般情况下HFmrEF包括在HFpEF的试验中，故HFpEF的推荐治疗适用于HFmrEF，但目前尚无一种治疗能够证明其可降低HFpEF和HFmrEF患者的发病率和死亡率。

综上，NEP能够降解多种血管活性肽类，在HF的病理生理过程中发挥了多种作用。循环中NEP对HF预后的预测价值目前结论不确定，尚需更大规模研究和更多的证据。尽管HFrEF的治疗取得了巨大进步，尤其是ARNI可显著降低HF住院或心血管死亡的终点[21]，但HFpEF的治疗进展仍十分有限，目前尚无能够改善HFpEF及HFmrEF预后的有效治疗方法[2]。2016年美国及欧洲指南已将ARNI作为治疗慢性HFrEF患者的一类推荐用药，为慢性HFrEF患者的标准治疗提供了新的选择，在进一步降低HFrEF患者发病率和死亡风险方面取得了里程碑的进展。

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