脑小血管病与步态障碍相关性研究进展

柴湘婷，王祥翔，张瑞霞，马玲丽，谭兰

脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是脑的小动脉、穿支动脉、毛细血管及小静脉等小血管的结构或功能性病变导致的综合征，其主要影像学特征包括脑白质高信号（white matter hypertensity，WMH）、腔隙性脑梗死（lacunar infarction，LI）、脑微出血（cerebral microlbeeds，CMBs）、血管周围间隙（perivascular space，PVS）、脑萎缩（cerebral atrophy）及脑灌注变化等[1]。CSVD的临床表现为急性卒中、认知功能下降、抑郁、步态障碍等，同时也是血管性痴呆（vascular dementia，VaD）最常见的病因[1]。随着年龄的增长，老龄人群步态障碍会逐渐凸显；行走的生物学过程涉及神经系统、骨骼肌系统和心肺系统等多系统的协调。步态异常能够反映出个体的身体状况和某些系统疾病，例如步态异常是VaD早期的普遍现象，检出率高达70%以上。步态障碍导致的跌倒是造成65岁以上老年人受到意外伤害的首要病因。神经系统疾病导致住院老年人跌倒的发生率为34%，其中包括脑血管疾病、帕金森病、周围神经病和痴呆等，其中，CSVD可因脑损伤部位不同而导致运动、感觉、认知及情感障碍等症状，是引起跌倒的重要病因[2]。本文根据近年来的研究进展，针对CSVD和步态障碍的相关性研究进行综述。

1 步态障碍发生的机制

步态和平衡异常在跌倒原因统计中占17%，仅次于居首位的环境因素（31%）[3]。CSVD的病理变化可损伤脊髓运动系统和皮层、基底节纤维联系的完整性，因此CSVD患者往往表现出一定的步态和平衡功能障碍，主要表现为速度减慢、拖地、步基宽和双侧步长不等，成为跌倒高风险人群[4]。

人体平衡感觉系统包括前庭系统、本体感觉系统和视觉系统。平衡反射有2种方式：①自主姿势反应：通过平衡调控系统整合视觉、本体觉、前庭的感觉信息来维持姿势平衡；②预先姿势调整：人体在运动或受到干扰前自行调节姿势平衡。随着年龄的增长，神经元丢失与神经递质水平的下降导致以上感觉功能衰退[5]。65岁以上的老年人中大多数人跌倒与对比感觉降低、摇摆较大和躯体感觉较差及反应时延长和动态平衡功能被损害有关。作为补偿机制，老年患者对视觉空间信息的依赖性增强。老年患者肌力流失、肌群协同性差，平衡控制有从低水平反射性的自动化控制转为高水平认知的主动性控制的趋势。

研究显示，简易精神状态量表（minimental state examination，MMSE）评分为18～23分的老年人跌倒的风险较认知功能正常的老年人增加2倍，与认知功能相关的步态障碍表现为谨慎步态、额叶相关性步态失调或步态失用，同时有研究发现步态障碍是预测认知障碍的独立危险因素[6]。在认知域中，执行和关注与步态控制关联密切，执行系统包括额叶皮质、基底节、脑干、小脑、脊髓及周围神经和肌肉。CSVD的认知功能障碍以执行和注意功能下降为主要特征，记忆功能相对完整；同时额叶皮层、基底节区是CSVD白质疏松的易发部位，而且腔隙性脑梗死患者的执行功能下降更为明显。同时，正常步态需要在行走时策划最优路线，即执行双重甚至多重任务。老年人步行时，运动控制和感觉反馈系统减弱，导致步态的自主性下降，因而需要认知监管来整合各种感觉信息，调整步态与平衡，这时就需要运动执行功能分配不同任务之间的注意力。轻度认知功能损害（mild cognitive impairment，MCI）者同时执行平衡-认知任务，可削弱运动主任务的姿势稳定性，提示平衡维持对认知资源有一定的需求；卒中患者在步行的同时执行一项认知任务时，往往会出现步行效率降低和（或）认知行为表现减退，步速的控制需要前额叶皮质（prefrontal cortex，PFC）激活，例如计算力减退与PFC损伤关系密切，当步行的同时进行计算任务时，PFC损伤者两方面均会受到不同程度的影响[7]。

另外，CSVD破坏皮质-纹状体-苍白球-丘脑皮质环路，可导致抑郁状态，抑郁是导致步态障碍的重要病因。卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）在卒中后5年内的综合发生率为31%[8]。一项针对112例能够步行的卒中患者2个月的随访研究提示，步态不对称性、关节强直及PSD是跌倒的独立预测因素[9]。有跌倒史的老年人中，44.6%害怕再次发生跌倒。与无跌倒史的老年人相比，有跌倒史的老年人步宽增大，步速减慢[2]。

跌倒恐惧（fear of falling，FoF）同时也是老龄人群主观记忆减退的危险因素[10]。该类老年人通常会有较强的压抑感和孤独感，害怕再次跌倒的心理表现更强，进一步表现为少动。针对脑白质病变及无症状性梗死人群的一项5年随访研究提示，少动状态与FoF患者步速减低独立有关，这种独立相关性甚至不受骨关节炎、上肢力量及皮层下缺血等因素影响[11]。

2 脑白质高信号与步态障碍

脑白质疏松（leukoaraiosis，LA）是引起老年人生活能力下降的独立危险因素，且可导致卒中、抑郁、认知功能障碍甚至痴呆的发生。一项针对60～85岁人群的横断面研究提示，WMH负荷与老龄人群虚弱评分（参数包括病史、感觉运动障碍、步态和认知）及其他小血管病的特征无独立的相关性[12]。一项71～74岁健康老龄人群的研究发现，CSVD中，WMH、CMBs、腔隙、扩大的PVS及全脑萎缩等特征中，WMH与步速减低独立相关[13]。一项随访12年的队列研究证实，中、重度的WMH与更高的髋部骨折和入院率相关。

WMH可大致分为脑深部白质高信号（deep white matter hypertensity，DWMH）和脑室周围白质高信号（periventricular white matter hypertensity，PWMH），两种WMH在VaD的患病率分别为96%和100%[14]。多项研究提示，步行速度下降主要与严重的PWMH相关[15]。PWMH可能反映出脑室周围上行的下丘脑皮质束与下行的皮质脊髓束的改变，这些纤维在进入内囊之前会经过侧脑室，它们的改变会阻碍长环反射，而后者对由深部白质感觉与运动通路调控的步态与平衡控制至关重要，但步态变异性与MRI表现并无关联，可能是由于其更多的与周围神经系统或肌肉力量相关[16]。一项弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）研究显示，在缺血性卒中发病后约11年，认知功能受损者远隔白质完整性显著低于未受损患者[17]。PWMH由于集中了与学习、记忆和认知有关的大量神经元和纤维，因此与DWML相比更易引起认知损害，且以注意和执行功能障碍为主[14]。胼胝体区脑白质联系了额、顶、枕部的皮质，是运动控制的重要通路，在步态的计划、启动及执行过程中发挥重要作用[18]。LA导致通过胼胝体压部的视空间信息在半球内的整合受损，会对老年人运动能力损害起到很重要的作用[16]。一项针对50岁以上人群的持续5年的磁共振DTI研究提示，脑白质完整性及脑白质萎缩均与步幅减小有关，这种现象在胼胝体区及放射冠区尤为明显；而且与步态的节律和速度相比，步幅变化针对CSVD是更为敏感的指标[18]。LA患者的胼胝体网络连通性破坏随时间而恶化，胞磷胆碱能延缓胼胝体LA的降低，可能有利于改善胼胝体的网络连通性[19]。

DWMH对缺血更为敏感，一项关于年龄相关性脑白质病变（age-related white matter changes，ARWMC）与步态障碍的单光子发射体层成像（single photon emission computed tomography，SPECT）研究提示，步态障碍组的ARWMC患者，大脑辅助运动区、丘脑及基底节区激活程度较低而运动前区皮质侧部代谢程度较高[20]。独立相关分析提示，辅助运动区、丘脑和视觉皮层与行走辅助时间延长有关[20]。上述研究提示基底节-丘脑-皮层环路与ARWMC的步态障碍相关。多数研究认为LA破坏前额叶-皮质下环路的结构和功能将导致执行功能障碍，而正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）研究发现LA患者额叶代谢最易受损，这可能是LA发生执行功能障碍的神经代谢基础[20]。研究表明，平衡功能受损更多与额叶脑深部LA相关。LA直接累及破坏前额叶皮层下纤维循环通路或损坏神经递质系统（尤其是胆碱能系统），可导致认知功能下降，特别是影响信息提取速度、总体认知及执行功能等方面，与一般皮层下破坏症状相符[20]。WMH还与抑郁密切相关[14]。抑郁症患者对姿势控制和对周围环境的注意力受到显著影响，是跌倒的另一高危人群。Motonobu Fujishima等[21]发现，DWMH与抑郁症关系更加密切。严重DWMH是PSD发病的独立预测因素，而PWMH与PSD无关。

3 腔隙性脑梗死与步态障碍

在我国，CSVD相关的LI占缺血性卒中的25%～50%[1]。急性脑梗死后6个月患者跌倒的发生率为23%～50%[22]。卒中患者步行过程中跌倒的发生率为14%～39%，导致卒中患者跌倒的因素众多，步行模式异常、平衡功能和姿势控制能力受损是主要原因之一。卒中患者由于高位中枢神经系统不同程度的受损，表现为偏瘫侧多种功能障碍，如肌力下降、运动控制障碍、肌张力异常及感觉功能障碍。部分皮质下小梗死急性期症状不明显，但与认知障碍、步态障碍及卒中风险增加有关[23]。约30%的腔隙性脑梗死患者可伴有明显的LA。无症状性梗死与慢步态、幕上白质体积减小有关；同时幕上白质低密度的严重程度与步速、数字符号替换试验评分、幕上脑组织及小脑的体积均成负相关，这种关联在50岁以上人群中就开始出现了[15]。

运动认知风险（motoric cognitive risk，MCR）人群症状表现为认知障碍和步态减慢，但是未到痴呆或者残疾的程度，通常存在于老龄非痴呆人群中，最近一项针对26 000例健康老龄人的研究表明，MCR患病率为9.7%。一项印第安人群研究显示额叶LI与MCR相关，可能导致步态迟缓、记忆减退（Rey听觉语言学习试验），但与非记忆测试差无关，但CMBs与MCR不相关[24]。Lorena Blanco-Rojas等[25]的研究显示，丘脑，尤其是与前额叶皮质相连接的部位损害可引起记忆下降、执行功能及信息处理速度障碍，壳核和苍白球等基底节区则与记忆和运动速度有关。视空间注意障碍往往与后顶叶皮质损害有关，临床上会出现包括空间忽略、Gerstmann综合征在内的一系列表现，且非优势半球病变发生视空间注意障碍的概率比优势半球病更高且更为严重。共济失调性轻偏瘫综合征是LI临床综合征的一种，可表现为交叉性小脑神经功能联系不能，属于远隔效应，大脑病灶对侧小脑半球局部脑血流量减少，表现为共济失调步态。梗死后小脑半球出现交叉性小脑神经功能联系不能现象最常见于中央后回、缘上回[26]。

作为步态障碍的病因，LI与抑郁高评分相关，其抑郁症状主要表现为主动性下降，且抑郁症状随时间而波动。Anne M. Grool等[27]的一项为期3年的随访研究显示，位于皮质下、基底节、丘脑和深部白质的无症状LI与抑郁风险增高相关，其机制可能是CSVD对情绪环路的破坏。反之，PSD患者额颞叶和内囊区梗死发生率更高，但是左右两侧半球并无差异；卒中后脑损害的病灶大小和数量与PSD的发生率和严重性相关。上述部位与步态控制区域有所重叠；丘脑、基底节及深部白质的慢性LI病灶的数量相对单个病灶来说，能更可靠地预测PSD[8]。

4 血管周围间隙与步态障碍

部分老年人可见PVS扩张，与年龄、痴呆相关，多伴有脑白质改变、高血压及其他危险因素，多见于基底节区、前联合附近，与豆纹动脉伴行。WMH会引起血管周围间隙增大，一些血浆成分会进入脑间隙和脑实质，进一步加重CSVD，导致血管自动调节能力降低和血管内皮功能障碍。尽管大多数PVS可以无症状，但扩张的PVS有时可出现非特异性症状，如头痛头晕、认知功能障碍、视觉改变等；多发、扩张的PVS可见于运动迟缓的帕金森综合征患者[28]。阿尔茨海默病（Alzheimer＇s disease，AD）和轻度认知功能损害患者与对照组相比存在更高的PVS负荷，而VaD患者的PVS负荷要高于其他痴呆类型。在健康老年人中，PVS负荷与痴呆风险增高密切相关，特别是白质PVS。另一项健康人群研究表明，非言语推理和整体视觉空间任务评分不佳与PVS负荷存在显著相关性[28]。LA影响β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）沉积可能与CSVD关系密切。LA患者存在小血管硬化、血管内皮细胞受损，因而血管周围间隙扩大，阻碍Aβ经PVS引流，可能会引起Aβ脑内沉积增加。实际上，约35%的70～79岁认知正常的老年患者及57%的80～89岁的认知正常老年患者均有Aβ沉积，这些毒性作用可以导致患者出现步态协调障碍。匹茨堡化合物B（Pittsburgh compound B，PIB）-PET研究证实，在认知正常的50～69岁女性人群中，运动相关区域Aβ沉积与步速减低、行走节奏迟缓、行走辅助时间和调整时间延长有关[29]。一项针对50～69岁正常人群的PIB-PET研究提示，颞叶Aβ沉积与步速减低有关，推测脑组织Aβ沉积与年龄相关性步态障碍有关[30]。

5 脑微出血与步态障碍

CMBs在45～50岁人群中发生率约为6%，而在≥80岁人群中比例可达36%[1]。目前CMBs与步态障碍的相关性研究不多，以CMBs为特征的CSVD患者可能更多的伴有WMH或认知障碍，后两者似与步态障碍更为相关[31-34]。WMH与CMBs的关系目前仍存在争议，在步态障碍的CSVD人群中，二者的相互关系有待研究。有研究显示WMH与CMBs并存发生率为32%，且WMH的程度和CMBs的数目呈正相关[31]。脑室旁额叶、颞叶、顶枕叶WMH的严重程度亦与CMBs数量分级呈正相关，二者主要病理改变相似，均为多种动脉硬化危险因素共同发展的结果[31]。

CMBs是导致痴呆的一个重要危险因素，近年亦有研究显示CMBs数目与语言、抽象概况、执行功能呈负相关，即CMBs数目越多，认知功能损害越明显。一系列研究表明，健康老年人群及散发性和遗传性脑血管病患者的CMBs负荷均与认知功能相关。执行功能与CMBs负荷存在显著关联，同时也可观察到整体认知、记忆力、精神运动速度和注意力缺陷。此外，CMBs与认知损害之间的关系呈现出一种近似的阈值效应形态：仅有1个或少量CMB病灶并不影响认知功能，而多发性CMBs则与认知损害紧密相关[32]。M M Poels等[33]对非痴呆患者进行了一项大样本研究，按照病灶数量对CMBs进行分级，结果显示CMBs数量与MMSE评分、信息处理速度和运动速度下降呈显著相关，当CMBs数量≥5个时，除记忆以外的认知域均受累。有研究显示，执行功能障碍患者与对照组相比在额区和基底节区存在的CMBs病灶更多[34]。还有研究显示，基底节区CMBs可能与注意力和计算评分降低相关，而丘脑CMBs可能与整体功能和定向能力评分降低独立相关。Anouk G.W. van Norden等[34]的研究表明，额叶和颞叶CMBs可能与言语记忆、视空间记忆和精神运动速度衰退有关，而基底节区CMBs则可能与整体认知功能、精神运动速度和注意力评分较低有关。

6 脑萎缩、脑灌注与步态障碍

CSVD患者普遍存在小血管病理改变和血脑屏障损伤，提示CSVD是累及全脑的疾病而非局灶性病变[23]。脑部微小动脉有两种血管来源，一种是蛛网膜下腔的软脑膜动脉分支的终末动脉支，另一种是直接来源于大血管的供应脑深部的穿支动脉支，所以此处脑白质有分水岭供血的特点，故更易受低灌注的影响。研究证实，脑血管反应性降低也可以导致患者对脑灌注改变的适应能力减退，显著增加跌倒的风险[22]。动脉粥样硬化、动脉延长扩张症及动脉僵硬度增大这3种脑大动脉病变的类型均与脑白质损伤有关；使用血管紧张素转换酶抑制剂或他汀或可减缓WMH的发展，可能使患者获益[35]。亦有研究证实，双侧椎动脉明显不对称可能是后循环缺血性头晕及眩晕的易感因素，进一步增加跌倒风险[36]。一项包括1219例45～84岁人群的研究发现CSVD的影像特征中，基底节区的腔隙、尾状核萎缩及全脑萎缩均与步态障碍有关[37]。一项针对＞65岁轻度认知障碍人群的研究提示，灰质形态和体积与双重任务步态测试结果相关，而且在非遗忘型和遗忘型有所区分；测试发现步速的增加与额内侧回、额上回、扣带回和扣带前回、楔前叶、枕颞内侧回、枕中回、颞下回和颞中回体积相关[38]。一项针对70～79岁老龄人群的研究证实，右侧海马体积缩小与步态减缓和认知障碍有关[39]。PET研究提示，后扣带回及初级感觉运动皮层糖代谢减低和步速减低及步态节律紊乱有关，同时也和执行功能障碍有关[40]。

综上所述，CSVD的典型病理改变与步态障碍密切相关；CSVD的主要特征不同，其步态障碍的特点或有差异。对于伴有步态障碍的CSVD患者，及时采取针对性的评估和干预是必要而且可行的，对跌倒防范具有重要的临床意义。然而CSVD的各种病理改变在步态障碍中的权重甚至详细发病机制，仍待进一步研究。